Multiple Drug Hypersensitivity Syndrome in a Large Database. Lunes 16 de marzo
Multiple Drug Hypersensitivity Syndrome in a Large Database
Authors: Quentin Landry 1 , Shuchen Zhang 2 , Laetitia Ferrando 1 , Jean Luc Bourrain 1 , Pascal Demoly 3 , Anca-Mirela Chiriac 4
Abstract
Background: Multiple drug hypersensitivity syndrome (MDHS) is defined as confirmed drug hypersensitivity (DH) to at least 2 chemically and pharmacologically unrelated drugs. Reports of MDHS are scarce and poorly specified, and studies that diagnose MDHS on the basis of positive allergy test results are lacking.
Objective: To evaluate retrospectively the frequency and characteristics of patients with MDHS in a large database.
Methods: We included all patients who consulted and were tested in our Allergy Unit between September 1996 and February 2018 for a suspicion of DH. Clinical history and allergy workup results compiled in our Drug Allergy and Hypersensitivity Database were reviewed, and data of patients with a diagnosis of MDHS were retrieved and analyzed.
Results: During this period a total of 9250 patients were explored and 1819 tested positive for at least 1 drug. Forty-five cases, 30 female and 15 male patients cumulating 92 DHs, were confirmed as having MDHS. An immunologic mechanism, as demonstrated by positive skin testing, accounted for 59 DHs. Drug provocation tests were performed to confirm the diagnosis for the remaining 33 DHs. Of the 92 DHs in this series, 38 were classified as type IV and 21 as type I allergies; 33 remained of undetermined mechanism. Drug class occurrences seem to differ from those in monoallergic patients.
Conclusions: Our data support the concept of MDHS as a distinct and rare subgroup of DH. The prevalence in our database was 2.5% in the total DH alleged patient population and 0.5% of the demonstrated DHs. Skin testing and drug provocation tests are mandatory for confirming the diagnosis.
Keywords: Antibiotics; Drug hypersensitivity; Drug provocation tests; Multiple drug hypersensitivity; Skin tests.
DOI: 10.1016/j.jaip.2019.06.009
INTRODUCCIÓN
ResponderEliminarEl síndrome de hipersensibilidad a múltiples fármacos (MDHS) se describió por primera vez en 1989 como alergia a dos o más fármacos químicamente diferentes. MDHS es una entidad clínica distinta, diferente de la reactividad cruzada (por similitudes estructurales, vías metabólicas comunes o mecanismos farmacológicos), reacciones de exacerbación (exacerbación de una reacción de hipersensibilidad farmacológica [DHR] existente por el cambio temprano a un fármaco nuevo), o síndrome de intolerancia a múltiples fármacos, (reacciones adversas a varias clases de fármacos químicamente no relacionados sin un mecanismo inmunológico comprobado).
El grupo de Gex-Collet et al fue el primero en sugerir 3 subtipos de MDHS en reacciones no inmediatas: (1) MDHS simultáneo, en el que se producen sensibilizaciones múltiples contra los medicamentos administrados al mismo tiempo; (2) MDHS secuencial, en el que se desarrollan sensibilizaciones múltiples a los medicamentos administrados para el mismo episodio, pero de manera escalonada; y (3) MDHS distante, en el que los síntomas de un nuevo DHR aparecen cuando el DHR inicial ya ha desaparecido (a veces con años de diferencia).
El objetivo de este estudio fue evaluar retrospectivamente la frecuencia y las características del MDHS documentado en una gran base de datos de alergia e hipersensibilidad a medicamentos.
MÉTODOS
Los pacientes fueron seleccionados de una base de datos de alergia e hipersensibilidad a medicamentos (DAHD) que incluye a todos los pacientes que han consultado en la clínica de alergias del Hospital Universitario de Montpellier, Francia, desde septiembre de 1996 con una historia clínica sugestiva de DHR y que han completado estudios de alergia a medicamentos.
Los pacientes fueron excluidos si (1) la DHR se debía a un solo componente contenido en 2 medicamentos diferentes o (2) en medicamentos compuestos (por ejemplo, amoxicilina + ácido clavulánico); (3) hubo posible reactividad cruzada entre los fármacos responsables; (4) el paciente tuvo resultados de ST positivos pero no estandarizados ni validados o (5) estos ST fueron seguidos por un resultado negativo de una provocación (DPT); (6) los resultados de DPT con placebo fueron positivos; (7) se repitieron las pruebas dudosas y los resultados finalmente se consideraron negativos; (8) una sola DHR se asoció con 1 o más alergias de contacto no relacionadas con medicamentos; (9) la DPT provocó manifestaciones subjetivas (prurito aislado, dolor de cabeza, dolor abdominal aislado); (10) se sospechaba liberación inespecífica de histamina (Urticaria espontánea crónica y mastocitosis); (11) la desensibilización, en lugar de una evaluación diagnóstica, se realizó para satisfacer las necesidades terapéuticas urgentes de pacientes individuales (pacientes infectados por el VIH, pacientes cardíacos).
La DHR se consideró una reacción de hipersensibilidad inmediata si los síntomas comenzaron dentro de las 6 horas posteriores a la última exposición, y una reacción de hipersensibilidad no inmediata (NIHR) si los síntomas comenzaron 6 horas después de la última exposición.
RESULTADOS
ResponderEliminarEntre septiembre de 1996 y febrero de 2018, 9250 pacientes se sometieron a un análisis
de alergia por 1 o más episodios sugestivos de DHR y 1819 individuos dieron positivo por 1 o más medicamentos. El 11% de pacientes (201) fueron identificados de la base de datos con resultados positivos en pruebas para al menos 2 medicamentos diferentes. Los registros completos de 9 pacientes no estaban disponibles o contenían datos incompletos y estos pacientes no se incluyeron en el estudio.
Después de la revisión, se encontró que 147 pacientes cumplían con los criterios de exclusión. Un total de 45 sujetos (30 mujeres y 15 , con edad media de 41,6 años en el momento de la reacción fueron diagnosticados con MDHS. De estos, 14 pacientes (31,1%) eran atópicos, y 1 tenía historia de urticaria espontánea crónica.
Las manifestaciones más frecuentes en las 81 reacciones iniciales fueron exantema maculopapular (MPE) en 25.9%, anafilaxia en 20.9%, angioedema en 17.3% y urticaria 16%. Esta serie incluyó 8 SCAR (6 DRESS, 2 PEGA); y 4 pacientes experimentaron eccema de contacto después de la aplicación tópica de corticosteroides y medicamentos antisépticos (clorhexidina). El piroxicam provocó una erupción fija farmacológica; y en
3 casos la reacción inicial era desconocida. Dos de los 92 DH fueron descubiertos durante las pruebas, y 9 pacientes informaron solo 1 reacción inicial relacionada con diferentes clases de drogas.
Las clases de medicamentos culpables más frecuentes fueron los antibióticos b-lactámicos y quinolonas, que representan 40.2% y 10.8%, seguidos de AINES y medios de contraste yodado (iRCM), responsables del 9.8% cada uno. Cincuenta y nueve diagnósticos se realizaron por resultados positivos de ST (45 prueba de punción cutánea o prueba intradérmica [IDT] y 14 PT), con 21 DH tipo I y 38 tipo IV DH. Los b-Lactam e iRCM fueron los desencadenantes más frecuentes con resultados positivos de ST. El diagnóstico se confirmó en los 33 casos restantes por DPT y para este subgrupo, 19 DH fueron inmediatos y 14 no inmediatos.
Algunos de los casos peculiares se detallan a continuación:
-El paciente 4 tuvo una anafilaxia grado IV durante una tomografía computarizada (TC) con iRCM. Junto con iRCM, se probó clorhexidina debido a su gran uso en la asepsia local, y el resultado ST como la IgE específica en suero a clorhexidina fueron positivos.
-El paciente 7 fue tratado por una infección respiratoria por cefpodoxime. Tres semanas más tarde, tomó pristinamicina para una disentería y se realizó una TC con iRCM. Dos días después, experimentó un DRESS. Cinco años más tarde, fue hospitalizado por un neumotórax y se realizó 2 TC con iRCM y múltiples antibioticos para una infección que incluía pristinamicina, aztreonam y vancomicina y presentó un posible DRESS (para ambos episodios, la pristinamicina había sido tomado durante 2 días antes de la aparición del DRESS. Esta cronología se consideró no compatible y, por lo tanto, el fármaco se probó en DPT). Los resultados de pruebas cutáneas para iRCM dieron positivos, pero los de aztreonam, vancomicina y pristinamicina fueron negativos. Se realizó una DPT a la pristinamicina y presentó un MPE no grave 24 horas después de la segunda ingesta del 10% de la dosis terapéutica diaria.
-El paciente 9 fue explorado después de un posible DRESS con amoxicilina. Los resultados
ResponderEliminarde ST para amoxicilina y ampicilina solo fueron positivos en el día 7. Tres meses después, se sometió a un DPT con cefuroxima para encontrar un tratamiento alternativo pero inmediatamente después de la tercera ingesta del medicamento, presentó anafilaxia grado II. Se repitió la prueba cutánea para cefuroxima y el resultado fue positivo en la lectura inmediata, demostrando anafilaxia mediada por IgE a este medicamento.
-El paciente 10 informó un MPE grave (probablemente un DRESS, pero carecía de la información adecuada para diagnosticarlo) en 1973 después de la ingesta de fenindiona. En 2007, se le administró accidentalmente otro antagonista de la vitamina K y experimentó un DRESS. En ese momento, se realizó una TC con iRCM para una condición cardíaca. En 2013, presentó otro MPE después de una TC con iRCM, y dio positivo tanto para fluindiona como para iRCM.
-Dos pacientes, 38 y 44, habían confirmado DH a 3 fármacos diferentes. El paciente 38 fue evaluado por 3 episodios diferentes con una penicilina, un macrólido y una quinolona. El paciente 44 fue tratado por una fascitis necrotizante con piperacilina / tazobactam y metronidazol. Simultáneamente, ella había se realizado TC con iRCM y experimentó un posible DRESS. Posteriormente recibió amoxicilina y desarrolló un MPE no inmediato. A los 15 meses después, los resultados de IDT fueron positivos para penicilina e iRCM. El resultado para un DPT con metronidazol fue positivo a las 24 horas (MPE no grave).
DISCUSIÓN
Hay muchas suposiciones falsas con respecto a la alergia a medicamentos. Los pacientes o sus médicos informan con frecuencia múltiples DHR, la mayoría de los cuales no han sido confirmados por un estudio de alergia y esto lleva a consecuencias perjudiciales en la calidad de la atención médica. Esto genera costos indirectos socioeconómicos significativos. Según experiencias previas, entre el 20% y 30% de los pacientes que consultan por alergia a medicamentos informan MDHS.
Después de la revisión de la literatura, la prevalencia de MDHS varía de 0.6% a 2.5% en pacientes que consultan por DH, y 10% a 18% en pacientes con SCAR, especialmente DRESS. Las recurrencias incompletas (afectación cutánea pero sin afectación de órganos) con fármacos no relacionados estructuralmente son un fenómeno frecuente (25%) en DRESS. Aunque nuestra serie de pacientes es demasiado pequeña para permitir una búsqueda adecuada de factores de riesgo, se pueden hacer algunas observaciones. Los subtipos de MDHS simultáneo y secuencial se han asociado claramente con SCAR, especialmente DRESS, y se han sugerido factores de riesgo, como el tipo de medicamento, las dosis altas o recientemente aumentadas y el tratamiento de larga duración. En nuestro estudio, solo 8 pacientes tuvieron un SCAR inicial, y en este subgrupo el período de exposición al fármaco varió de 1 a 25 días antes de la aparición de DH. Seis de 8 pacientes tenían MDHS simultáneo, principalmente para b-lactámicos. Los estudios in vitro de células T reactivas a fármacos de MDHS versus pacientes monoalérgicos (y controles) encontraron que la primera tenía una activación persistente de células T con un subconjunto de células T CD4+ CD25dim, CD38+ y PD-1+. Esta estimulación persistente podría estar relacionada con el desarrollo posterior de DH adicional a nuevos fármacos. Si se ha demostrado la susceptibilidad impulsada por el HLA a las DHR individualizadas, con una relevancia clínica variable en la práctica diaria, hasta el momento no existe una prueba para el MDHS, incluso en pacientes de alto riesgo.
Sin embargo, se sabe poco sobre otras formas de MDHS (mezcla de DHR inmediatas y no inmediatas), que pueden parecer "coincidentes" a primera vista. Blanca-López et al encontraron que los pacientes con DHR confirmada a b-lactámicos tenían un mayor riesgo de DH a quinolonas. En este estudio, la asociación de DH a b-lactámicos / quinolonas se encontró en 9 de los 10 pacientes.
ResponderEliminarEn la mayoría de los casos de reacciones múltiples a b-lactámicos, la reactividad cruzada por medio de una estructura común está involucrada, lo que hizo que las sensibilizaciones múltiples a diferentes b-lactámicos sean un fenotipo extremadamente raro. Aunque la sensibilización simultánea es clásicamente una "prerrogativa" de los NIHR, 2 pacientes de esta serie obtuvieron resultados positivos para 2 fármacos distintos administrados en el contexto de una reacción de hipersensibilidad inmediata. Estos casos son anecdóticos en la literatura y difícilmente podrían explicarse por un apoyo inmunológico concreto en cuanto a NIHR simultáneo y también pueden ser coincidencia. Este estudio tiene varias limitaciones ya que se pudo haber subestimado la prevalencia de MDHS al optar por no probar ciertos supuestos DHR y probaron solo aquellos medicamentos que son obligatorios para la atención médica del paciente. Por lo tanto, los antibióticos b-lactámicos o las quinolonas están sobrerrepresentados, mientras que los macrólidos o aminoglucósidos se exploran con menos frecuencia. Principalmente se realizaron pruebas in vivo. La realización de pruebas complementarias in vitro (prueba de transformación de linfocitos) podría haber dado una idea adicional de los mecanismos de este trastorno, especialmente en pacientes con DHR graves, en los que la DPT está contraindicada.
Para culminar el análisis de este articulo, es claro que los casos de reacciones de hipersensibilidad a múltiples medicamentos con mecanismos inmunológicos comprobados son muy escasos, y aun son tema de investigación. El autoreporte de alergia a múltiples medicamentos es muy frecuente en nuestro medio, tanto por percepción de los pacientes hasta del personal de salud de atención de áreas fuera de alergologia clínica, lo cual lleva a restricciones amplias de medicamentos, uso de medicamentos de mayor costo y quizás menor eficacia, por lo cual dejar este rotulo en los pacientes es una mala costumbre que nosotros desde el área de alergologia clínica debemos intervenir.
Este artículo nos presenta una aproximación sobre la respuesta a múltiples medicamentos, para destacar lo cuidadosos de la selección de los pacientes y sobretodo que luego de los criterios de exclusión de los pacientes inciales sólo presentan una real alergia a medicamentos de distintos grupos es menor del 3 %, de estos las quinolonas y betalactámicos.52 siendo los más asociados.
ResponderEliminarAun no queda claro que factores puedan explicar estas reacciones en estos pacientes, pero acorde a lo que se ha analizado en otros textos el sólo hecho de ser alérgico a los betalactámicos.52 aumenta el riesgo de generar respuesta IgE mediada a otros medicamentos.
Es común que en la consulta los pacientes refieran múltiples alergias, sin embargo cuando se hace un estudio meticuloso en la gran mayoría de los casos esto no es real y permitiría quitar etiquetas y disminuir costos en pacientes que en realidad no lo necesitan.
La prevalencia de síndrome de hipersensibilidad a múltiples medicamentos varía de 0.6% a 2.5% en pacientes que consultan por hipersensibilidad confirmada, y 10% a 18% en pacientes con reacciones cutáneas graves, especialmente DRESS. Las manifestaciones más frecuentes son exantema maculopapular 25.9%, anafilaxia en 20.9%, angioedema en 17.3% y urticaria 16%. Las clases de medicamentos culpables más frecuentes son los antibióticos b-lactámicos y quinolonas, que representan 40.2% y 10.8%, seguidos de AINES y medios de contraste yodado ,9.8%. Ante estas cifras es fundamental que no solo los médicos alergólogos si no los médicos de otras especialidades y médicos generales que laboren en consulta externa y hospitalización, tengan claros los signos y síntomas que constituyen una reacción de hipersensibilidad a medicamentos y una reacción adversa a medicamentos. Realizando un abordaje adecuado de los pacientes se pueden evitar etiquetas innecesarias que perjudican mucho más al paciente, limitando sus opciones terapéuticas y aumentando la resistencia antibiótica además de los costos al sistema de salud.
ResponderEliminarLa hipersensibiludad a multiples medicamentos ha sido descrita por diferentes autores y se ha establecido como una reaccion a dos o más fármacos químicamente diferentes, generando incluso subtipos según la presentacion de este.
ResponderEliminarAunque la prevalencia no es alta, al menos el 11% de pacientes fueron identificados con resultados positivos en pruebas para al menos 2 medicamentos diferentes, incluyendo posibles factores de riesgo o comorbilidades asociadas en 14 pacientes (31,1%) eran atópicos, y 1 tenía historia de urticaria espontánea crónica.
Dentro de las manifestaciones más frecuentes en las 81 reacciones iniciales fueron exantema maculopapular (MPE) en 25.9%, anafilaxia en 20.9%, angioedema en 17.3% y urticaria 16%.
Se debe siempre tener en cuenta que es un diagnóstico que confunde tanto a médicos como a pacientes y que esto conlleva a consecuencias perjudiciales en la calidad de la atención médica, y genera costos indirectos socioeconómicos significativos.
La prevalencia de MDHS varía de 0.6% a 2.5% en pacientes que consultan por DH, y 10% a 18% en pacientes con SCAR, especialmente DRESS, por lo que siempre debe tenerse al menos en cuenta en estos pacientes.
Por ultimo, el alergologo debe estar en la capacidad de hacer una adecuada historia clinica, y las pruebas necesarias (que en muchos casos no son concluyentes), para tratar de hacer un diagnostico certero con limitaciones minimas que impliquen menos efectos perjudiciales al paciente y al sistema de salud.
El síndrome de hipersensibilidad a múltiples medicamentos, es una entidad hasta el momento poco conocida y entendida, si se habla de autoreporte es claro que la prevalencia va ser mucho más alta, dado que las personas no expertas en el tema de medicamentos pueden confundir reacciones adversas tipo A con las verdaderamente alergicas (mediadas inmunologicamente), por lo que para no realizar interpretaciones erradas y uso de antibioticos de mayor espectro, es recomendable siempre consulta con un Alergólogo.
ResponderEliminarEs posible que un futuro que se puedan realizar con facilidad HLA especificos a medicamentos y encontremos asociaciones que permitan comprender reactividad a múltiples medicamentos sin reactividad cruzada, siempre descartando previamente el síndrome de activación de mastocitosis que podría simular esta patologia.
La alergia a medicamentos tiene algunos mitos que aún todavía con todos los estudios publicados no se han podido desmitificar. Esto, debido a que el síndrome de hipersensibilidad a múltiples medicamentos es una condición muy rara, llevando a los médicos a utilizar terapias más costosas y en algunos casos menos efectivas, que en el caso de los antibióticos, aumenta la resistencia bacteriana. En la experiencia del grupo del estudio se observa que entre el 20%-30% que consultan por alergia a medicamentos, son rotulados con este síndrome. Sin embargo, la prevalencia varía entre el 0.6% al 2.5%. Lo que nos hace pensar en realizar pruebas para descartar o confirmar la alergia a cada medicamento. Sin embargo, en casos de reacciones graves como el DRESS, si bien el grupo los provocaba para poder descartar la alergia, en mi opinion estaria contraindicado dada el antecedente de la reacción. Finalmente se deben buscar métodos diagnósticos que no pongan en peligro la vida del paciente, esto para poder quitar la etiqueta de alergia a medicamentos. Hay avances en técnicas in vitro, sin embargo, para la practica clínica aún no se encuentran disponibles.
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