COVID-19 infection: the perspectives on immune responses. Martes 31 de marzo

COVID-19 infection: the perspectives on immune responses.


Authors: Shi Y1,2, Wang Y3, Shao C4, Huang J4, Gan J4, Huang X4, Bucci E5,6, Piacentini M7, Ippolito G7, Melino G8,9.


Author information
1 The First Affiliated Hospital of Soochow University, State Key Laboratory of Radiation Medicine and Protection, Institutes for Translational Medicine, Soochow University Medical College, Suzhou, China. yfshi@suda.edu.cn.
2 Shanghai Institute of Nutrition and Health, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, 320 Yueyang Road, Shanghai, 200031, China. yfshi@suda.edu.cn.
3 Shanghai Institute of Nutrition and Health, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, 320 Yueyang Road, Shanghai, 200031, China.
4 The First Affiliated Hospital of Soochow University, State Key Laboratory of Radiation Medicine and Protection, Institutes for Translational Medicine, Soochow University Medical College, Suzhou, China.
5 Sbarro Health Research Organization, Temple University, Philadelphia, PA, 19122, USA.
6 Resis Srl, 10010, Samone, TO, Italy.
7 National Institute for Infectious Diseases 'Lazzaro Spallanzani" IRCCS, 00149, Rome, Italy.
8 Department of Experimental Medicine, TOR, University of Rome Tor Vergata, 00133, Rome, Italy.
9 Medical Research Council (MRC) Toxicology Unit, University of Cambridge, Cambridge.

More than 100 years since the outbreak of the 1918 influenza pandemic, we now seem to face another pandemic. The outbreak of the new coronavirus (SARS-CoV-2) infection is spreading to every continent, forcing us to live with this virus for perhaps a long time. Scientists and clinicians have learned much of coronavirus disease 2019, COVID-19, and its pathogenesis [1]: not all people exposed to SARS-CoV-2 are infected and not all infected patients develop severe respiratory illness. Accordingly, SARS-CoV-2 infection can be roughly divided into three stages: stage I, an asymptomatic incubation period with or without detectable virus; stage II, non-severe symptomatic period with the presence of virus; stage III, severe respiratory symptomatic stage with high viral load [2]. From the point of view of prevention, individuals at stage I, the stealth carriers, are the least manageable because, at least on some occasions, they spread the virus unknowingly: indeed, the first asymptomatic transmission has been reported in Germany [3]. The role of asymptomatic SARS-CoV-2 infected individuals in disseminating the infection remains to be defined.

Among over 1000 patients analyzed in Wuhan, except occasionally in children and adolescence, it infects all the other age groups evenly. About 15% of the confirmed cases progress to the severe phase, although there is a higher chance for patients over 65 to progress into the severe phase [1]. One of the biggest unanswered questions is why some develop severe disease, whilst others do not. Clearly, the conventional wisdom based on overall immunity of the infected patients cannot explain this broad spectrum in disease presentation.


Comentarios

  1. Con respecto a la infección por COVID-19 y las perspectivas sobre las respuestas inmunes:
    • Hasta ahora se ha aprendido que no todas las personas expuestas están infectadas y no todos infectados desarrollan una enfermedad respiratoria grave.
    • La infección por SARS-CoV-2 se puede dividir en tres etapas: I: período de incubación asintomático con o sin virus detectable, II: período sintomático no grave con presencia de virus y III: etapa sintomática respiratoria grave con alta carga viral
    • Desde el punto de vista de la prevención, los individuos en la etapa I pueden propagar el virus sin saberlo: de hecho, la primera transmisión asintomática se ha informado en Alemania
    • De los mas de 1000 pacientes analizados del brote en Wuhan, a excepción de niños y adolescentes, el virus infecta a todos los otros grupos de edad de manera uniforme.
    • Alrededor del 15% de los casos confirmados progresan a la fase grave, aunque existe una mayor probabilidad de que los pacientes mayores de 65 años progresen a esta fase
    • Una de las mayores preguntas sin respuesta es por qué algunos desarrollan una enfermedad grave, mientras que otros no.
    • Con lo que se sabe hasta el momento no se puede dar respuesta a porque el amplio espectro en la presentación de la enfermedad.

    Respuestas inmunes en dos fases inducidas por la infección por COVID-19
    • Clínicamente, las respuestas inmunes inducidas por la infección por SARS-CoV-2 son de dos fases.
    • Durante la incubación y las etapas no graves, se requiere una respuesta inmune adaptativa específica para eliminar el virus y evitar la progresión de la enfermedad a etapas graves, Por esto, las estrategias para aumentar las respuestas inmunes (anti-sueros o IFNα pegilado) en esta etapa son importantes.
    • Para el desarrollo de una respuesta inmune protectora endógena en las etapas de incubación y no grave, el huésped debe tener buena salud general y un contexto genético apropiado que genere inmunidad antiviral específica.
    • Cuando se altera una respuesta inmunitaria protectora, el virus se propagará y se producirá una destrucción masiva de los tejidos afectados, especialmente en los órganos que tienen una alta expresión de ACE2 (intestino y riñón)
    • Las células dañadas inducen inflamación innata en los pulmones que está mediada en gran medida por macrófagos y granulocitos
    • Por lo tanto, una buena salud general puede no ser ventajosa para los pacientes que han avanzado a la etapa grave: una vez que se produce un daño pulmonar grave, se deben hacer esfuerzos para suprimir la inflamación
    • Algunos pacientes permanecen positivos o se vuelven a positivar y otros incluso recaen.
    • Hay que recordar también que hay muchos tipos o subtipos de coronavirus. Por lo tanto, si las vacunas que se dirigen directamente al SARS-CoV-2 resultan difíciles de desarrollar, se debe considerar el enfoque de Edward Jenner.
    Tormenta de citoquinas y daño pulmonar
    • El síndrome de liberación de citocinas (SRC) parece afectar a pacientes con cuadros graves.
    • En los pacientes se observa linfopenia con leucocitosis
    • Se ha planteado que el bloqueo de la IL-6 puede ser efectivo asi como bloquear la IL-1 y el TNF
    • Aunque varios sitios clínicos en China han anunciado el uso de células estromales / células madre mesenquimales (MSC) en casos graves con infección por COVID-19, aún no se han visto resultados sólidos.
    • Las células madre mesenquimales deben ser activadas por IFNγ para ejercer sus efectos antiinflamatorios
    • El daño pulmonar es un obstáculo importante para la recuperación en esos pacientes graves.
    • Al producir varios factores de crecimiento, las células madre mesenquimales pueden ayudar a reparar el tejido pulmonar dañado.
    • Varios estudios han demostrado que en modelos animales con lesión pulmonar inducida por bleomicina, la vitamina B3 (niacina o nicotinamida) es efectiva para prevenir el daño al tejido pulmonar.
    o Podría ser un enfoque prudente suplementar estas vitaminas en pacientes con COVID-19.

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  2. Haplotipos HLA e infección por SARS-CoV-2
    • Los loci de HLA son los candidatos prototípicos para explicar la susceptibilidad genética a las enfermedades infecciosas
    • Los TCR, en CD4 + o CD8 +, reconocen la estructura conformacional de la hendidura de unión al antígeno junto con los péptidos antigénicos asociados.
    • Se considera ventajoso tener moléculas de HLA con especificidades de unión aumentadas a los péptidos del virus SARS-CoV-2 en la superficie celular de las células presentadoras de antígeno.
    • Algunos haplotipos de MHC II murinos están asociados con la susceptibilidad a la influenza.
    • En los humanos, la clase I de HLA también se asocia con infecciones por H1N1 como el HLA-A * 11, HLA-B * 35 y HLA-DRB1 * 10.
    • Por esto, es de gran importancia estudiar si los loci HLA específicos están asociados con el desarrollo de la inmunidad anti-SARS-CoV-2 y, de ser así, identificar los alelos, ya sea de clase I o II, que demuestren la inducción de inmunidad protectora.
    • Una vez que se identifican los alelos dominantes, se pueden desarrollar kits de detección simples.
    Hialuronano: una posible causa de muertes
    • Las imágenes de TAC revelan patrones en "vidrio esmerilado",
    • Las autopsias recientes han confirmado que los pulmones están llenos de gelatina líquida transparente, muy parecida a los pulmones de ahogamiento por inmersión.
    • Aunque la naturaleza de la gelatina aún no se ha determinado, el hialuronano (HA) está asociado con el SDRA
    • Además, durante la infección por SARS, la producción y regulación del hialuronano es defectuosa.
    • Los niveles de citocinas inflamatorias (IL-1, TNF) son altas en los pulmones de pacientes con COVID-19 y estas citocinas son inductores potentes de HA-sintasa-2 (HAS2) en el endotelio CD31 +, células epiteliales alveolares pulmonares EpCAM + y fibroblastos
    • El HA tiene la capacidad de absorber agua hasta 1000 veces su peso molecular. Por lo tanto, reducir la presencia o inhibir la producción de HA es una gran promesa para ayudar a los pacientes con COVID-19 a respirar.
    • Los médicos simplemente pueden proporcionar a los pacientes hialuronidasa para reducir la acumulación de AH.
    • En modelos animales, la dificultad respiratoria inducidas por la influenza pueden aliviarse mediante la administración intranasal de hialuronidasa.
    • También se podría usar un medicamento de terapia biliar llamado Hymecromona (4- Methylumbelliferone, 4-MU) que es un inhibidor de Hialuronano-sintasa-2.
    • La inflamación pulmonar inducida por LPS puede aliviarse con este medicamento, que tambien se encuentra ampliamente en varias hierbas utilizadas en la medicina tradicional china, lo que puede explicar la efectividad de la medicina herbal en algunos pacientes.
    Conclusiones:
    • Plantean que la división de dos fases es muy importante:
    o la primera fase protectora basada en la defensa inmune y
    o la segunda fase perjudicial impulsada por la inflamación.
    • Los médicos deben tratar de aumentar las respuestas inmunitarias durante la primera, mientras la suprimen en la segunda fase.
    • Como la vitamina B3 es altamente protectora para los pulmones, debe usarse tan pronto como comience la tos.
    • Cuando la dificultad para respirar se hace evidente, la hialuronidasa se puede usar por vía intratraqueal y al mismo tiempo se puede administrar Hymecromona para inhibir la Hialuronano-sintasa-2.
    • La tipificación de HLA proporcionará información de susceptibilidad para la estrategia de prevención, tratamiento, vacunación y enfoques clínicos.
    • Esperamos que algunas de las ideas anteriores puedan emplearse para ayudar a combatir esta enfermedad

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  3. Me pareció una buena revisión en la cual inicial desde la fisiopatología del COVID-19 y dan propuestas terapéuticas que se podrían utilizar, hasta ahora ninguna aprobada pero en investigación. Es claro que el COVID-19 nos ha retado en todos los aspectos de nuestras vidas, ha impactado en todas las personas y en profesionales de todas las áreas, en el campo terapéutico hay mucho en estudio y seguramente aparecerán muchas más. De esta enfermedad sabemos mucho pero a la vez muy poco, y cada día nos enseña más; lo que hasta ayer era algo que no se había planteado o que se había descartado, hoy puede ser una buena alternativa, así que debemos tener al mente abierta a cada nueva propuesta.

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