Mast Cell Activation Syndrome and Mastocytosis: Initial Treatment Options and Long-Term Management. Fecha: Miércoles 12 de junio
Mast Cell Activation Syndrome and Mastocytosis: Initial Treatment Options and Long-Term Management.
Authors:
Castells M1, Butterfield J2.
1 Division of Rheumatology, Allergy, and Immunology, Brigham and Women's Hospital Mastocytosis Center, Boston, Mass. Electronic address: mcastells@bwh.harvard.edu.2 Mayo Clinic Program for Mast Cell and Eosinophil Disorders, Mayo Clinic, Rochester, Minn.
Abstract:
Patients with clonal mast cell activation syndromes (MCAS) including cutaneous and systemic mastocytosis (SM) may present with symptoms of mast cell activation, but in addition can have organ damage from the local effects of tissue infiltration by clonal mast cells. Patients with nonclonal MCAS may have chronic or episodic mast cell activation symptoms with an increase in serum tryptase and/or urinary metabolites of histamine, prostaglandin D2, and leukotrienes. Symptoms of MCAS and SM can be managed by blockade of mediator receptors (H1 and H2 antihistamines, leukotriene receptor blockade), inhibition of mediator synthesis (aspirin, zileuton), mediator release (sodium cromolyn), anti-IgE therapy, or a combination of these approaches. Acute episodes of mast cell activation require epinephrine, and prolonged episodes may be addressed with corticosteroids. Patients with clonal mast cell syndromes may need a reduction in the number of mast cells to prevent severe symptoms including anaphylaxis and/or progression to aggressive diseases.
DOI: 10.1016/j.jaip.2019.02.002
Los trastornos de activación de mastocitos (MC) incluyen: mastocitosis asociadas con la expansión clonal de MC en la piel y otros tejidos y el síndrome de activación mastocitaria (MCAS), una condición definida por síntomas agudos y / o crónicos de la activación de MC con elevación de los mediadores al inicio o durante el episodio agudo, sin hiperplasia de MC. Los trastornos de activación de MC primarios se deben a la proliferación de MC intrínseca o la expansión clonal y se asocian típicamente con mutaciones KIT como la mastocitosis y el MCAS monoclonal. Los trastornos de MC secundarios son aquellos asociados con trastornos alérgicos y otros inflamatorios o autoinmunes. Se define el síndrome de activación de MC idiopática cuando no existe evidencia de expansión o proliferación clonal, pero los síntomas son compatibles con la activación de MC.
ResponderEliminarLa mastocitosis cutánea monomórfica maculopapular (MC), conocida como urticaria pigmentosa, es la presentación típica en la edad adulta y está asociada en más del 90% de los casos con compromiso sistémico. Aunque las variantes maculopapulares polimórficas se observan en su mayoría en niños y no están asociadas con la participación de otros órganos, los síntomas sistémicos de activación de MC son comunes, incluidos los síntomas gastrointestinales, óseos y del sistema nervioso central (SNC). Los pacientes con baja carga de MC o ausencia de los genes alfa de triptasa pueden presentar triptasa normal y agregados de MC de médula ósea, con expresión de CD25 y mutación KIT D816V, calificando para SM según los criterios de la OMS. Las nuevas formas de mastocitosis incluyen pacientes sin lesiones cutáneas que presentan anafilaxia con himenópteros y SM bien diferenciadas que se presentan como lesiones papulares infantiles que progresan a una afectación sistémica adulta sin mutación KITD816V en pacientes sensibles a imatinib. Ahora es posible consultar las mutaciones KIT en leucocitos de sangre periférica con sensibilidad y especificidad mejoradas, ayudando a mejorar la evaluación de la mastocitosis en pacientes con episodios de hipotensión y / o anafilaxia. Recientemente se ha demostrado niveles elevados de triptasa en varios miembros de la familia con síntomas atípicos de activación de MC en relación con duplicación o triplicación de genes alfa y beta de triptasa. Se estima que del 4% al 6% de la población general tiene un aumentado el número de copias del gen de la triptasa con un significado clínico incierto.
Los síntomas de activación de MC se relacionan con la respuesta tisular a la liberación de mediadores como la triptasa, histamina, prostaglandinas, leucotrienos (LT) y citoquinas, entre otros, y con la carga local de CM en pacientes con mastocitosis19. Los síntomas pueden ser infrecuentes y agudos y estar asociados con anafilaxia, o crónicos y persistentes con presentaciones subagudas. La mayoría de los pacientes con mastocitosis tienen una enfermedad indolente con buen pronóstico. Los pacientes con MCAS no clonales pueden presentar prurito, enrojecimiento, síncope, malestar gástrico, náuseas y vómitos, diarrea, dolor óseo y síntomas neuropsiquiátricos que pueden controlarse con medicamentos dirigidos.
Mediadores de mastocitos, antecedentes, medición y significación:
ResponderEliminar- Histamina: la histamina en plasma no es una prueba de detección útil para SM. La cuantificación de los metabolitos de histamina en orina es más sensible y específica, uno de ellos es la N-metilhistamina (N-MH) urinaria cuyos valores normales son: 120 a 150 (0-5 años), 70 a 330 (6-16 años) y 30 a 200 (mayores de 16 años). Los niveles urinarios de N-MH superiores a 400 mg / g Cr se relacionan en un alto grado con biopsias de médula ósea positivas para MC atípicas, la presencia de agregados de MC y la presencia de la mutación c-kit
- Triptasa: los monómeros inmaduros de triptasa α y β se triplican y la α-protriptasa es la principal forma de triptasa presente en la circulación en pacientes con SM y sujetos normales. El tiempo apropiado para medir la triptasa es de 30 a 120 minutos después del desarrollo de los síntomas, difiere del de la medición de histamina liberada que alcanza su nivel máximo después de 5 a 10 minutos. El grado de aumento de triptasa asociado a los síntomas requerido para el diagnóstico de MCAS es un aumento por encima del nivel de referencia del 20% más 2 ng / ml. Un nivel elevado de triptasa basal indica un paciente con mayor riesgo de reacciones adversas, como anafilaxia a las picaduras de himenópteros,
- Prostaglandina D2 (PGD2): la importancia de medir los metabolitos de la PGD2 en el diagnóstico y tratamiento de los trastornos de la CM se ha confirmado en varios informes. Para los pacientes con SM, una excreción urinaria de 11βPGF2α > 3500 ng / 24 horas se relacionó con con hallazgos en biopsias de médula ósea.
- Cisteinil leucotrienos (LTE4): la medición de los niveles urinarios de LTE4 excretado, el derivado estable de cisteinil leucotrieno (CysLT) de LTC4, se puede usar para cuantificar la producción de todo el cuerpo de CysLT y más recientemente se ha informado un aumento de los niveles urinarios de LTE4 en varias afecciones, como la enfermedad respiratoria exacerbada con aspirina (EREA), en la que se produce la activación de CM. Se ha informado un aumento de 5,5 a 52 veces en el CysLT urinario durante las reacciones anafilácticas.
- IL-6: los niveles plasmáticos de IL-6 en pacientes con SM se correlacionan con la gravedad y la progresión de la enfermedad, los niveles de triptasa sérica, la gravedad de los síntomas, las anomalías hematológicas, la presencia de osteoporosis y otros. Niveles de IL-6 > 2,5 pg / mL indica pacientes con enfermedad grave. Además, en pacientes con mastocitosis sistémica indolente (ISM) que posteriormente progresaron se documentó un aumento de IL-6 en el momento del diagnóstico.
Pasos iniciales en el tratamiento de los síntomas de MCAS y SM
ResponderEliminar1. Excluir trastornos de confusión que incluyen: causas endocrinas (feocromocitoma, tirotoxicosis, carcinoma medular de la tiroides, insulinoma, síndrome carcinoide); trastornos cardiovasculares (hipertensión lábil, descondicionamiento, hipotensión ortostática, arritmias paroxísticas, disfunción barorrefleja); enfermedades psicológicas (ansiedad y ataques de pánico, trastornos de somatización, hiperventilación); cambios farmacológicos (ingestión simpaticomimética, ingesta de drogas ilegales, síndrome de vancomicina-rojo-hombre); y razones neurológicas (síndrome de taquicardia ortostática postural, neuropatía autónoma, migraña, trastornos convulsivos, ictus, insuficiencia cerebrovascular)
2. Evitar los desencadenantes conocidos y específicos: pueden incluir comúnmente factores físicos como el calor, los cambios de temperatura, la presión, el frío o el roce, algunas formas de ejercicio, las emociones, el estrés, la falta de sueño; agentes de diagnóstico y terapéuticos como opiáceos, AINE, succinilcolina y agentes con tetrahidroisoquinolina (THIQ) como atracuronio, rocuronio, quinolonas que pueden activar MC a través de receptores MRGPRX2 que no son IgE; alimentos incluyendo aquellos que contienen o liberan histamina, alcohol; venenos de himenópteros; y muchos otros que pueden ser únicos para el paciente individual, como el látex y el plasma seminal. Se debe prestar especial atención en el momento de la cirugía, procedimientos invasivos, uso radiológico de medios de contraste, vacunaciones y procedimientos dentales. Los regímenes de premedicación incluyen combinación de anti-H1 y anti-H2, montelukast y prednisolona a dosis de 0,5 mg / kg para procedimientos mayores y anti-H1 y antiH2 para procedimientos menores.
3. Tratar los síntomas persistentes y / o episódicos: relacionados con los órganos (gastrointestinales, dermatológicos, ortopédicos, cardiovasculares, respiratorios, neuromusculares y psiquiátricos) con los medicamentos apropiados. En general, los síntomas de MCAS y de SM pueden tratarse con antihistamínicos H1 y H2, bloqueo de leucotrienos, aspirina (inhibición en la síntesis de mediadores), cromoglicato sódico (liberación de mediadores), terapia anti-IgE o una combinación de estos enfoques. Es importante destacar que hay síntomas neuropsiquiátricos asociados con la presencia de mediadores elevados (síndrome cerebral orgánico mixto, que se ha asociado con metabolitos de PGD2 elevados) que pueden incluir ansiedad, depresión, incapacidad para concentrarse, niebla cerebral y poca capacidad de memoria que se han abordado con antidepresivos y medicamentos ansiolíticos crónicos o durante los episodios agudos. Para el tratamiento de los síntomas gastrointestinales se puede usar: ranitidina, la cimetidina y la famotidina. La Inhibición de la liberación de mediadores mastocitarios con cromoglicato sódico ha demostrado mejorar los síntomas cutáneos, gastrointestinales y neuropsiquiátricos y se recomienda comenzar a los pacientes con 100 mg al día y aumentar en 8 semanas a 800 mg divididos en 200 mg 4 veces al día, con el estómago vacío antes de las comidas y a la hora de dormir. Los síntomas gastrointestinales severos pueden requerir una escalada adicional de 1000 a 1200 mg diarios. Los efectos secundarios son raros e incluyen dolor de cabeza y estreñimiento. La aspirina por su efecto en la disminución de PGD2 se puede comenzar con una cuarta parte de un comprimido de aspirina de 81 mg (aproximadamente 20 mg) y aumentar secuencialmente a la mitad de un comprimido de 81 mg (aproximadamente 40 mg) y después de 2 horas adicionales a 81 mg. Si es necesario, como se refleja en las pruebas urinarias posteriores del metabolito PGD2, la dosis de aspirina se puede aumentar progresivamente: 162 mg BID / 325 mg BID / 500 a 650 mg BID durante las visitas al departamento de emergencias.
Seguimiento de la densidad ósea: la afectación ósea por SM puede causar osteopenia, osteosclerosis, osteoporosis, así como fracturas patológicas de huesos largos o vertebrales. No hay estudios de afectación ósea en MCAS no clonales o en el síndrome de activación de mastocitos monoclonales (MMAS). La frecuencia de las mediciones de densidad mineral ósea (DMO) se puede individualizar según la presencia de síntomas relacionados con el esqueleto, la presencia de síntomas "C" que indiquen una enfermedad agresiva con afectación de órganos y función comprometida, la rapidez de la disminución de la DMO y la respuesta a tratamiento. Las fracturas se reportan en el 16% de los pacientes con SM con un mayor riesgo de fracturas los hombres jóvenes y mujeres posmenopáusicas con ISM, mientras que la presencia de urticaria pigmentosa protege contra las fracturas, y los niveles elevados de triptasa se han asociado con una mayor densidad ósea en pacientes con SM. Una recomendación ha sido realizar DMO cada 18 meses en pacientes con osteoporosis y cada 3 años en pacientes con osteopenia. Además se recomienta evaluar la vitamina D y, si es deficiente, comenzar la suplementación adicional de vitamina D y calcio.
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