ACE Inhibitor-Mediated Angioedema. Martes 17 de marzo
ACE Inhibitor-Mediated Angioedema
Authors: Vincenzo Montinaro 1 , Marco Cicardi 2
Abstract
Angioedema (AE) occurring during ACE inhibitor therapy (ACEi-AE) is a rare complication involving between 0.1 and 0.7% of treated patients. AE can also complicate other therapeutic regimens that block the renin-angiotensin aldosterone system. Other drugs, such as immune suppressors, some type of antidiabetics or calcium antagonists, can increase the likelihood of ACEi-AE when associated to ACEi. There is a clear ethnic predisposition, since African-Americans or Hispanics show a higher prevalence of this condition compared to Caucasians. At least in African-Americans the genetic predisposition accounts for a general higher prevalence of AE, independently from the cause. People that experience ACEi-AE may have some recurrence when they are switched to an angiotensin-receptor blocker (ARB); however, epidemiological studies on large cohorts have shown that angiotensin receptor blockers (ARB) do not increase the likelihood of AE compared to other antihypertensives. Clinical manifestations consist of edema of face, lips, tongue, uvula and upper airways, requiring intubation or tracheotomy in severe cases. Attacks last for 48-72 h and require hospital admission in most cases. Intestinal involvement with sub-occlusive symptoms has also been reported. The pathogenesis of ACEi-AE depends mainly on a reduced catabolism and accumulation of bradykinin, which is normally metabolized by ACE. Genetic studies have shown that some single nucleotide polymorphisms at genes encoding relevant molecules for bradykinin metabolism and action may be involved in ACEi-AE, giving a basis for the ethnic predisposition. Treatment of ACEi-AE is still a matter of debate. Corticosteroids and antihistamines do not show efficacy. Some therapeutic attempts have shown some efficacy for fresh frozen plasma or C1 inhibitor concentrate infusion. Interventional studies with the specific bradykinin receptor antagonist icatibant have shown conflicting results; there might be a different ethnic predisposition to icatibant efficacy which has been proven in caucasian but not in black patients.
DOI: 10.1016/j.intimp.2019.106081
Personalmente, pienso que es un excelente articulo donde se explica ampliamente el abordaje de los pacientes con angioedema adquirido por iECA, lo cual es MUY confuso para medicos, incluso para especialistas.
ResponderEliminarQuisiera destacar unos puntos claves que se deben tener en cuenta.
La fisiopatlogia del ACEi-AE depende de una tasa reducida de catabolismo de bradiquinina, la cual es finalmente responsable de generar los sintomas en el paciente.
El angioedema relacionado con el inhibidor de la ECA (ACEi-AE) ocurre en el 0.1-0.7% de los pacientes tratados y este diagnóstico se debe tener en cuenta incluso cuando no hay temporalidad inmediata con el uso del medicamento (puede aparecer incluso meses luego de su uso/desuso)
Se han descrito diferentes factores de riesgo como la etnia afroamericana, las alergias, el género femenino y las principales localizaciones clínicas incluyen cara, lengua, labios y laringe.
Aunque en el artículo sugieren que los bloqueadores de los receptores de angiotensina son seguros en pacientes que habían experimentado ACEi-AE, he leido diferentes reportes donde sugieren que los pacientes vuelven a presentar sintomas con su uso, sin embargo ahora me queda la duda si es el ACEi-AE persistiendo, o es uno nuevo asociado al ARAII
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) son fármacos de uso común en todo el mundo; alrededor de 40 millones de personas en el mundo son tratadas con un ACEi; en Estados Unidos, el lisinopril es el IECA más prescrito, mientras que en Europa existe una prevalencia de ramipril.
ResponderEliminarAdemás de su efecto antihipertensivo, ACEi ejerce protección orgánica en diversas condiciones clínicas comunes, como diabetes mellitus, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad renal crónica.
Los efectos secundarios del tratamiento con IECA incluyen tos, angioedema (AE) e hipercalemia. El angioedema relacionado con ACEi (ACEi-AE) es una forma de AE adquirida, mediada por bradiquinina; Los IECA aumentan el riesgo de EA en comparación con el placebo (RR 2,29; IC del 95%: 1,02 a 5,15) u otros tratamientos activos (RR 2,79; IC del 95%: 1,05 a 7,42). La base fisiopatológica de la formación de AE se correlaciona con el papel de la ECA en el catabolismo de la bradiquinina; Es probable que factores predisponentes adicionales contribuyan al desarrollo de EA en un pequeño subconjunto de pacientes tratados con IECA. La localización típica de AE inducida por ACEi es cara, lengua, labio y mucosas orales, pero puede ocurrir localización en órganos abdominales. En la mayoría de los casos, la retirada de la terapia ACEi previene o reduce drásticamente la recurrencia de AE. Sin embargo, en algunos pacientes los ataques de AE se repiten incluso cuando se ha retirado el IECA. Dado el importante papel del bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) en el tratamiento de la hipertensión o en la prevención del daño a los órganos, los pacientes que pueden beneficiarse del bloqueo RAAS deben cambiarse a bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB). A pesar de, Algunos estudios consideran esta clase de droga con cierta capacidad potencial para facilitar la EA. Por lo tanto, todavía existen controversias sobre la seguridad de cambiar a ARB a un paciente que desarrolló EA durante ACEi.
Si consideramos a todos los pacientes a los que se les recetó ACEi para hipertensión o prevención de daño orgánico, la incidencia acumulada de ACEi-AE varía entre 1.8 y 7.2 por 1000 pacientes durante un período variable que varía de 5 a 56 meses después de comenzar la terapia
ResponderEliminarLa evidencia reciente sugiere un predominio de la etiología de ACEi en EA esporádica y recurrente que requiere ingreso a la sala de emergencias. Loftus y col. extrapolaron 875 casos en un período de seis años en tres hospitales del área de la ciudad de Nueva York e informaron una prevalencia del 57% para EA esporádica relacionada con la terapia con IECA. En las formas recurrentes de EA, el 31% de los casos fueron desencadenados por ACEi, mientras que la prevalencia de ACEi-AE es ligeramente menor (27%) si consideramos una cohorte de pacientes remitidos a un centro especializado de EA durante un período de 10 años.
Se han identificado varios factores de riesgo para el desarrollo de EA bajo terapia IECA: en primer lugar, la etnia parece jugar un papel importante; los pacientes negros e hispanos tienen un mayor riesgo de IECA AE.
Curiosamente, otros antihipertensivos asociados con ACEi aumentan el riesgo de ACEi-AE, específicamente los bloqueadores de los canales de calcio administrados juntos a ACEi aumentan en un 57% el riesgo
Otros medicamentos diferentes que pueden generar angioedema son:
-El efecto de los inhibidores de mTOR y otros supresores inmunes se correlaciona con su capacidad para reducir la actividad de dipeptidil-peptidasa IV (DPPIV)
- Con respecto a otros inhibidores de RAAS, se ha informado la recurrencia de AE en una pequeña proporción de pacientes con ACEi-AE cuando se cambia a un ARB
- Los inhibidores de la renina pertenecen también a los agentes bloqueantes de RAAS; Hasta ahora, solo aliskiren ha sido aprobado como medicamento antihipertensivo
ACEi-AE se localiza preferentemente en la cabeza con AE sin picaduras que involucra tejidos subcutáneos de la cara y las mucosas de los labios y la cavidad oral (lengua, úvula y faringe / laringe); por lo tanto, la presentación clínica más típica consiste en dificultad para respirar e hinchazón de la cara, labios y lengua en ausencia de picazón o dolor
Los síntomas de EA se localizan principalmente en la cabeza: labios en el 65%, lengua en el 55%, regiones subcutáneas de la cara en el 25%; la localización ominosa de faringe / laringe involucró a casi el 29% de los pacientes. La localización en la lengua es típica y a veces puede producir un edema severo que interfiere con el flujo de aire en las vías aéreas superiores. En general, menos del 10% de los pacientes que acuden a urgencias por ACEi-AE requieren intubación, mientras que más del 40% de los que acuden a urgencias requieren hospitalización y en el 11-35% de los casos ingresan en la UCI.
ResponderEliminarEl ACEi-AE probablemente está mediado por bradiquinina, un péptido escindido del quininógeno de alto peso molecular por la acción de la calicreína activada. El aumento de los niveles locales de bradiquinina es responsable de la vasopermeabilidad aumentada en el compartimento venular poscapilar, con extravasación de líquido y formación de edema. En AE con deficiencia de inhibidor de C1, los niveles plasmáticos de bradiquinina aumentan durante los ataques debido a la escisión facilitada del quininógeno de alto peso molecular que carece de su inhibidor principal C1-INH. Se confirma que esta forma de AE está mediada por bradiquinina por el efecto favorable de los tratamientos que actúan específicamente sobre la bradiquinina. En cuanto a la deficiencia de C1-INH, también en esta forma de angioedema, los niveles plasmáticos de bradiquinina aumentan durante los ataques. Tal aumento depende del catabolismo reducido y no del aumento de la escisión del quininógeno de alto peso molecular. La bradiquinina, una vez formada, se cataboliza rápidamente por diferentes enzimas; El papel principal lo desempeña una quinasa II representada por ACE. Otros miembros de este grupo, cuya acción consiste en la generación de productos inactivos de bradiquinina, son endopeptidasa neutra (neprilisina) y DPPIV. Otro grupo de enzimas, denominado quinasa I, que incluyen la carboxipeptidasa N y la aminopeptidasa P (APP), catabolizan la bradiquinina y generan productos parcialmente activos. Los pacientes tratados con ACEi durante mucho tiempo tienen una vida media prolongada de bradiquinina y un aumento de los niveles plasmáticos. Sin embargo, ACEi-AE es una complicación rara (menos del 1% de los pacientes tratados) lo que sugiere que deben existir factores causales que permitan un aumento episódico adicional en los niveles plasmáticos de bradiquinina y la formación de AE.
El tratamiento médico de ACEi-AE sigue siendo un tema de debate con evidencia de la literatura que ha producido algunos resultados contradictorios. La suspensión de la droga ofensiva para evitar la recurrencia de los ataques de AE sigue siendo la acción obligatoria que se debe tomar de inmediato cuando se reconoce ACEi-AE. Por lo tanto, el problema terapéutico se limita a situaciones de emergencia de pacientes que se presentan con EA mientras están en ACEi. En primer lugar, un especialista en otorrinolaringología debe evaluar cuidadosamente a los pacientes que se refieren a la sala de emergencias por un episodio de ACEi-AE, que en su mayoría involucran cara, mucosas orales y vías respiratorias superiores, para evaluar la permeabilidad de la glotis y las vías respiratorias superiores, posiblemente a través de la ayuda. de nasofaringoscopia. En presencia de signos que preceden a la asfixia (incapacidad para tragar, estridor inspirador, cianosis), el soporte mecánico de la ventilación debe considerarse rápidamente.
Las terapias médicas basadas en antihistamínicos y corticosteroides más epinefrina en casos severos (primera opción para AE no caracterizada) son generalmente de eficacia limitada. Dado que es probable que haya una patogénesis mediada por bradiquinina, se ha considerado un enfoque dirigido a la bradiquinina. En el pasado, se hicieron algunos intentos con plasma fresco congelado (FFP) como fuente de quinasa II (ACE). La eficacia de FFP fue limitada, probablemente debido al hecho de que los ACEi a menudo se usan para la dosificación máxima y requieren de varias horas a unos pocos días para eliminarse por completo.
Otro enfoque ha sido usar concentrado inhibidor de C1; En una serie de casos de 10 pacientes con ACEi-AE tratados con 1000 UI de concentrado de inhibidor C1, el tiempo para la resolución completa de AE fue significativamente más corto en comparación con un grupo histórico de 47 pacientes con ACEi-AE (10.1 ± 3.0 hy 33.1 ± 19.4 h , respectivamente). Ninguno de los pacientes tratados con inhibidor de C1 en comparación con el 10% de los pacientes en el grupo control se sometieron a procedimientos invasivos de las vías respiratorias superiores
ResponderEliminarBasado en la misma razón patogénica, dos estudios de fase II abordaron el efecto del inhibidor de la calicreína ecallantida en ACEi-AE. Ambos fueron estudios de tamaño mediano, los pacientes reclutados a ciegas se asignaron a ecallantida (3 inyecciones subcutáneas de 10 mg cada una o una dosis variable de 10, 30 o 60 mg por vía subcutánea) o placebo y terapia estándar, sin embargo no parece tener un papel fundamental.
Asumiendo que la bradiquinina es el mediador de ACEi-AE, el antagonista del receptor de bradiquinina B2 icatibant parece ser el enfoque obvio. Existe una gran experiencia sobre la eficacia y seguridad de este medicamento en el angioedema hereditario con deficiencia de inhibidor de C1. Ningún paciente tratado con icatibant requirió procedimientos invasivos en las vías aéreas superiores y fueron despedidos dentro de las 24 h de la sala de emergencias.
ACEi-AE es una complicación rara que puede ser grave e incluso mortal para la obstrucción de las vías respiratorias. Sin embargo, dado su papel relevante como antihipertensivos y como fármacos de protección contra daños a los órganos, los ACEi todavía se usan en gran medida en todo el mundo. Se necesita un manejo óptimo de los pacientes que experimentan ACEi-AE para reducir la mordibity y evitar la mortalidad. Las personas que han mostrado un episodio claro de EA relacionada con ACEi deben desconectarse de esta clase de medicamentos. Si se indica una inhibición del RAAS para la protección de los órganos, los datos disponibles sugieren que los ARB son seguros, probablemente sea aconsejable evitar el uso de losartán y preferir otras moléculas. Para el tratamiento de los ataques agudos de ACEi-AE, hasta la fecha no se ha aprobado ningún medicamento, pero existe evidencia de que las terapias dirigidas con bradiquinina pueden ser beneficiosas. El antagonista del receptor de bradiquinina icatibant se sometió a ensayos controlados para demostrar la eficacia en la reversión de ACEi-AE, pero los resultados no son concluyentes. Teniendo en cuenta que ACEi-AE puede ser mortal y que no se aprueba ningún tratamiento, sugerimos que el icatibant no indicado en la etiqueta sea la primera opción para el tratamiento de ACEi-AE grave.
El angioedema inducido por medicamentos inhibidores de la enzima de angiotensina (IECAs) es un proceso mediado por bradiquinina que resulta de una disminución en su catabolismo. El angioedema relacionado con IECAs ocurre en el 0.1-0.7% de los pacientes tratados, la mayoría de los pacientes experimentan angioedema de manera temprana después del inicio de la terapia, ocurriendo en dos tercios dentro de los primeros 3 meses, sin embargo, el primer episodio puede ocurrir incluso años después de haber iniciado la terapia con IECAs. La recurrencia de los síntomas es frecuente, especialmente dentro de un mes de la interrupción de IECA, reportándose en la literatura recurrencia del angioedema hasta en el 46% de los pacientes cuando cambiaron a una clase diferente de antihipertensivos. La localización típica del angioedema inducida por IECAs es cara, lengua, labios y mucosas orales, aunque en algunos casos puede comprometer órganos abdominales. Los síntomas generalmente se desarrollan durante varias horas y, si no se tratan, pueden durar hasta 48-72 horas. Es importante tener en cuenta otros medicamentos que cuando están asociados con los IECAs pueden aumentar la probabilidad de angioedema, entre estos tenemos los inmunosupresores como los inhibidores de mTOR (Reducen la actividad de dipeptidil-peptidasa IV), que aumenta la prevalencia de angioedema asociado por IECAs a 6.6% en pacientes con trasplante renal y los medicamentos antidiabéticos orales inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV (Gliptinas, como la Sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, linagliptina, alogliptina), que en uso conjunto con los IECAs aumenta el riesgo de angioedema en 4,6 veces.
ResponderEliminarEn cuanto al tratamiento, lo primero es suspender los IECAs, en estos pacientes el uso de ARA II parece ser una buena alternativa. Las terapias médicas basadas en antihistamínicos y corticosteroides más adrenalina en casos severos generalmente tienen una eficacia limitada, por lo que en el contexto de un paciente con angioedema grave por IECAs que comprometa la vida, la literatura recomienda el uso de Icatibant como primera opción de manejo (recomendación de expertos), aunque actualmente no se cuenta con aprobación para esta indicación.
El artículo me pareció muy completo, una mirada integral para una reacción tipo A de gran importancia para los diagnósticos diferenciales de angioedema. Como muy bien lo resalta el artículo, los IECAS son un medicamento de uso común que puede generará angioedema asociado a su uso, a veces la temporalidad es difícil de establecer por eso siempre un paciente que presente angioedema el consumo de IECAS debe ser el primer factor a descartar ya que en la mayoría de los casos, la retirada de la terapia ACEi previene o reduce drásticamente la recurrencia de AE.
ResponderEliminarCada vez se describen más factores de riesgo que ayudarían al clínico a identificar los pacientes que tienen mayor posibilidad de debutar con angioedema aosicapd al uso de IECAS, en estos casos se podría obtarpor una opción terapéutica como los ARA 2 que cumplan confcuinciones similares y tengan menor riesgo.
Como alergólogos es necesarios conocer, entender los le ánimos fisiopatológicos implicados, el papel de la bradiquinina, la recurre cía o no de los síntomas, para poder determinar con seguridad la etiología del angioedema
La prevalencia de angioedema adquirido mediado por inhibidores de la enzima de angiotensina II (IECA) es muy raro. En diversas series se encuentra del 0.1 al 0.7% de pacientes tratados con este tipo de antihipertensivo. Sin embargo, esto puede estar aumentado en pacientes con medicamentos concomitantes con inmunomoduladores, antidiabéticos y antagonistas de calcio. Así como en poblaciones como hispanos y afroamericanos. Es de predominio en cara, mayoritariamente en labios seguido de lengua. En otras ocasiones puede estar asociado a dolor abdominal, como en los que se presenta en angioedema hereditario. En cuanto al tratamiento se ha reportado que hay limitaciones en la mejoría de los cuadros con medicamentos tales como antihistamínicos, esteroides y adrenalina, debido a que en la fisiopatología está involucrado la bradiquinina y el mecanismo de acción de estos medicamentos tendria una evidencia limitada para contrarrestar. Se han realizado estudios con inhibidores del receptor de la bradiquinina como el icatibant, sin embargo, estos estudios han tenido varias limitaciones en la evaluación de la efectividad. Como conclusión creo se debe individualizar cada paciente y su historia clínica, si es el caso cambiar de medicamento antihipertensivo por uno que se haya demostrado produzca menos efectos respecto a angioedema. Y en casos graves que requieran el uso de medicamentos para contrarrestar la crisis, evaluar el caso y si es posible el uso de icatibant o concentrado inhibidor de C1. Quedaría para discutir en nuestro sistema de salud la disponibilidad rápida de obtenerlo, ya que la evidencia demuestra que para ser efectivos deben ser aplicados en las primeras horas de la crisis.
ResponderEliminarEl angioedema mediado por IECA es una complicación rara que puede ser grave e incluso mortal debido a la obstrucción de las vías respiratorias. Existe una clara predisposición étnica, ya que los afroamericanos y los hispanos muestran una mayor prevalencia de esta afección en comparación con los caucásicos. La fisiopatología depende principalmente de un catabolismo reducido y acumulación de bradiquinina, que normalmente se metaboliza por la enzima conventidora de angiotensina. Sin embargo, dado su papel relevante como antihipertensivos y como fármacos de protección contra daño de órgano, los IECA se usan en gran medida. EL angioedema por IECA se localiza principalmente en la región cefálica e involucra tejidos subcutáneos de la cara y las mucosas de los labios y la cavidad oral (lengua, úvula faringe laringe); por lo tanto, la presentación clínica más típica consiste en disnea y angioedema facial, labios, lengua en ausencia de prurito o dolor. Los síntomas generalmente se desarrollan durante varias horas y, si no se tratan, pueden durar hasta 48-72 h. Se requiere un manejo óptimo de estos pacientes para reducir la morbilidad proporcionando una alternativa terapéutica de un grupo farmacológico diferente como son los ARA II y evitar su morbilidad y mortalidad. A pesar de que las cifras estadísticamente son bajas, en la práctica diaria nos enfrentamos frecuentemente a esta entidad, por esta razón es importante tener conocimiento de sus características y manejo adecuado para garantizar una adecuada intervención.
ResponderEliminarPersonalmente considero que este fue un buen articulo en el cual abordan los aspectos claves del angioedema durante el tratamiento con iECAS. Estos medicamentos son de amplio uso en el tratamiento de la HTA y en otras entidades, por lo cual en el abordaje de pacientes con angioedema siempre debemos preguntar por uso de este tipo de fármacos. En su fisiopatología se trata de una reducción en el metabolismo de la bradiquinina siendo este mediador el causante del angioedema. Dentro de los factores de riesgo para el desarrollo de angioedema por iECAS se encuentra la etnia (raza negra e hispanos), o el uso concomitante de otros antihipertensivos (bloqueadores de canales de calcio). Respecto a la sospecha de este diagnostico, debemos tener presente que una localización común es el compromiso de lengua, además se puede presentar incluso años después de haber iniciado estos medicamentos, y el retiro de estos medicamentos lleva a la resolución del cuadro aunque puede no ser inmediato. Como alternativa, parece que los ARAII podrían ser útiles teniendo en cuenta que tienen beneficios similares. Finalmente, es nuestro papel como alergólogos conocer esta entidad, su mecanismo fisiopatológico, en que momento sospecharlo y que medidas tomar, así como educar a los pacientes.
ResponderEliminarPosterior a los múltiples resúmenes solo quería resaltar:
ResponderEliminar- Los calcioantagonistas que son uno de los grupos de antihipertensivos más usados pueden incrementar de angioedema en 57% cuando se asocian a IECAS.
- Sirulimus y relacionados incrementan la prevalencia en un 6.6% en los transplantados renales.
- Estudios retrospectivos en grandes poblaciones tratados con ARA II no han mostrado incremento de angioedema (HR 1.11) cuando se compara con Beta bloqueadores. De los ARA II preferiblemente evitar el losartán aunque creo que es insuficiente la evidencia para discriminarlo.
-Las nuevas combinaciones que vemos usarse cada vez más como sacubitril/valsartan aumentan el RR de angioedema (1.9), aun así menor que el de desarrollar angioedema con un IECA (RR 2.29)
En cuanto al tratamiento me pareció interesante el rol del concentrado de C1 en prevenir la necesidad de intervención de la vía aérea, y del icatibant en acortar la duración de las crisis. Los malos resultados de los estudios controlados en cuanto a este último medicamento pueden atribuírse más a la administraciòn tardía del medicamento, lo cual también sucede en el angioedema hereditario.
No se que opinen pero me parece que nutriría más los comentarios del blog si por ejemplo alguno de nosotros revisaramos e hicieramos un comentario BREVE, de las referencias que a juicio de cada uno pudieran ser controversiales, por ejemplo a mi la referencia 9 donde se expone que el losartán dentro de los ARA II es el más inseguro amerita atención, siendo muy importante para nosotros puesto que es el más usado.