Recent developments and highlights in food allergy. Miércoles 4 de marzo
Recent developments and highlights in food allergy.
Authors: Eiwegger T1,2,3, Hung L1,2, San Diego KE1, O'Mahony L4, Upton J1,3.
Abstract
The achievement of long-lasting, safe treatments for food allergy is dependent on the understanding of the immunological basis of food allergy. Accurate diagnosis is essential for management. In recent years, data from oral food challenges have revealed that routine allergy testing is poor at predicting clinical allergy for tree nuts, almonds in particular. More advanced antigen-based tests including component-resolved diagnostics and epitope reactivity may lead to more accurate diagnosis and selection of therapeutic intervention. Additional diagnostic accuracy may come from cellular tests such as the basophil activation test or mast cell approaches. In the context of clinical trials, cellular tests have revealed specific T-cell and B-cell populations that are more abundant in food-allergic individuals with distinct mechanistic features. Awareness of clinical markers, such as the ability to eat baked forms of milk and egg, continues to inform the understanding of natural tolerance development. Mouse models have allowed for investigation into multiple mechanisms of food allergy including modification of epithelial metabolism, and the induction of regulatory cell subsets and the microbiome. Increasing numbers of children who underwent food immunotherapy enlarged the body of evidence on mechanisms and predictors of treatment success. Experimental immunological markers in conjunction with clinical determinants such as lower age and lower initial specific IgE appear to be of benefit. More research on the optimal dose, preparation, and route of application integrating a high-level safety and efficacy is demanded. Alternatively, biologics blocking TSLP, IL-33, IL-4 and IL-13, or IgE may help to achieve that.
DOI: doi.org10.1111/all.14082
1. INTRODUCCIÓN
ResponderEliminarA pesar del progreso en la comprensión de la alergia alimentaria y con dos productos que han completado ensayos fase 3, todavía existe una gran demanda de opciones terapéuticas seguras y eficaces, que sean capaces de inducir tolerancia
1.1. Alergia alimentaria y función barrera
Como barrera primaria y primera línea de defensa del medio ambiente, las células epiteliales desempeñan un papel central en la sensibilización alérgica y el refuerzo de las respuestas inmunológicas establecidas a antígenos ambientales. En consecuencia, la desregulación epitelial y las mutaciones o polimorfismos de genes importantes para la barrera cutánea, se han relacionado con el desarrollo del eccema y también con alergia alimentaria. La integridad de la barrera se ve afectada por el microbioma de la piel, detergentes y citoquinas tipo 2.
Las células epiteliales son fuente importante de alarminas involucradas en la sensibilización, mantenimiento y exacerbación de respuestas alérgicas, y se han convertido en objetivo para tratar y facilitar la alergia alimentaria.
1.2. Datos nuevos en marcadores clínicos y biomarcadores de alergia alimentaria
El enfoque estándar para diagnosticar la alergia alimentaria se basa en la historia clínica, prueba de punción cutánea (SPT) y/o IgE específica (sIgE), que tienden a sobrediagnosticarla. Debido a la falta de centros disponibles para realizar desafíos alimentarios orales (OFC) y la falta de marcadores de gravedad, la evitación innecesaria de alimentos es más apoyada.
El diagnóstico adecuado de alergias al maní, nuez de árbol, leguminosas y semillas es de interés debido a la gran cantidad de fuentes de alimentos que deben evitarse por la gran reactividad cruzada in vitro. Varios estudios han mostrado que pacientes sensibilizados a frutos secos toleran el consumo y los desafíos con estos, por lo cual se sugiere que en pacientes con reacciones dudosas independiente de la sensibilización se podría considerar el desafío oral.
Datos recientes del diagnóstico por componentes han resaltado y respaldado el valor clínico de Cor a 9 y Cor a 14 para la alergia a la avellana, Jug r 1 para alergia a la nuez y Ana o 3 para la alergia al anacardo y posiblemente al pistacho, además de dados bien conocidos con el maní.
La interacción de la IgE con el alérgeno ocurre con epítopos lineales o conformacionales. La detección de péptidos superpuestos basados en la secuencia de aminoácidos primarios de los alérgenos se centran en componentes lineales estables, que son más frecuentes en los alérgenos alimentarios. La evidencia sugiere que algunos determinantes del reconocimiento de IgE definen la fuerza de una respuesta clínica: abundancia, diversidad de epítopos, proximidad de epítopos y superposición del reconocimiento de epítopos por IgE con anticuerpos de diferentes isotipos, IgG4 e IgA. A medida que progresa la enfermedad, aumenta la diversidad de epítopos. Las respuestas de IgE a un mayor número de epítopos se relacionan con gravedad de la alergia al maní y la leche. En un estudio prospectivo y longitudinal sobre el desarrollo de tolerancia en niños con alergia a la leche de vaca, la IgG4 e IgE a epítopos específicos de la leche se unen con mayor intensidad y con una diversidad más amplia en niños con alergia persistente a la leche.
Los eventos que afectan a las poblaciones de células innatas pueden preceder al desarrollo de la tolerancia natural. Las células linfoides innatas (ILC) juegan un papel decisivo en el inicio de una respuesta alérgica y en el aumento y mantenimiento de las respuestas inmunes en el tejido. La IL-4 derivada de ILC2 suprime la inducción de Tregs específicos de alérgenos. Las células ILC3 que expresan CD40L tras la exposición a IL-15 son capaces de inducir IL-10 secretando Bregs inmaduros con la ayuda de BAFF. Los ILC regs están regulados positivamente en individuos alérgicos y podrían representar un importante mecanismo de autorregulación para mantener la homeostasis inmune.
Los epítopos y subconjuntos de células T pueden distinguir entre individuos alérgicos y no alérgicos. Los niños alérgicos al maní tienen una mayor proporción de células T efectoras específicas del maní que expresan CLA que se dirige a la piel en comparación con lactantes no alérgicos. Los péptidos para los epítopos de células T de los principales alérgenos de maní Ara h 1, 2 y 3 mostraron una mayor proporción de IL-5 / IFN-g en comparación con los pacientes no alérgicos. Se demostró que un grupo de 19 péptidos de maní discrimina entre las respuestas de células T en pacientes sensibilizados, sintomáticos y asintomáticos. Las células T específicas de alérgenos se describen de manera casi uniforme como Th2 en individuos alérgicos, existiendo a frecuencias extremadamente bajas en individuos no alérgicos. La abundancia y la funcionalidad difieren entre individuos alérgicos y no alérgicos. Un subconjunto de células Th2 de memoria específicas de alérgenos llamadas células Th2a, que son CD45 + CD27‐ CD45RB‐ CRTH2+ CD161+ CD49+, son casi exclusivamente para personas alérgicas, con una producción mayor de IL-5 e IL-9 y un mayor porcentaje de citoquinas tipo 2 en comparación con células Th2. Th2a también muestra una mayor expresión de ARNm de los receptores IL-25, IL-33 y TSLP.
ResponderEliminarHay progresos en el estudio de células B específicas de alérgenos para el diagnóstico de perfiles. Se ha aislado IgE específica de células B de memoria de alérgenos, lo que sugiere la activación de grupos de subconjuntos de células B específicas de alérgenos.
Recientemente, la forma soluble del receptor de IgE de alta afinidad (FcεRI) se ha descrito como un inhibidor endógeno de la activación de mastocitos, como un biomarcador potencial para la enfermedad mediada por IgE, y también como un posible factor de confusión para afectar la medición de IgE.
Se ha informado que la prueba de activación de basófilos (BAT) agrega un valor diagnóstico significativo a los métodos de prueba basados en IgE y a la historia clínica. En un pequeño número de pacientes (11 alérgicos al maní y 14 no alérgicos), se comparó BAT con la liberación de histamina (HR). BAT no mostró una ventaja significativa. Además, se han reportado resultados prometedores sobre el uso de estrategias de sensibilización pasiva utilizando líneas de mastocitos o precursores de mastocitos. En conclusión, los nuevos datos mecanicistas y de diagnóstico a nivel celular y humoral pueden contribuir en el futuro al desarrollo de herramientas de medicina de precisión basadas en algoritmos sofisticados o aprendizaje automático para diagnosticar y / o predecir los resultados del tratamiento.
1.3. Perspectivas mecanicistas de modelos de ratones sobre cómo tratar la alergia alimentaria
Recientemente, se demostró en ratones que la inmunoterapia epicutanea puede proteger contra la anafilaxia inducida por alimentos, generando una población de Tregs LAP+ Foxp3‐ que suprimen la activación de mastocitos a través de una vía dependiente de TGF-β, en ausencia de modulación de las respuestas de células T o B. En contraste con la inmunoterapia epicutanea, la sensibilización epicutanea que resulta en alergia alimentaria puede ocurrir cuando la barrera cutánea está dañada. Los basófilos impulsados por la TSLP promueven la sensibilización epicutanea a los antígenos alimentarios y la posterior alergia alimentaria mediada por IgE a través de IL-4, destacando la necesidad de desarrollar estrategias que apunten al eje TSLP-basófilo-IL-4 en pacientes con dermatitis atópica para prevenir la progresión de alergias. El tratamiento en ratones con un anticuerpo monoclonal específico para TSLP previno el desarrollo de alergia alimentaria, pero se requirió un tratamiento combinado con antagonistas de TSLP, IL-25 e IL-33 para suprimir la alergia alimentaria establecida.
Las células presentadoras de antígeno en el intestino son clave para establecer la tolerancia a los alérgenos alimentarios. Hay dos poblaciones predominantes de DC en la lámina propia: CD103+ CX3CR1- y CD103- CX3CR1+. Las CD103+ son migratorias y se han implicado en la inducción de tolerancia oral, en la inducción de células T reguladoras y la producción de IgA. Por el contrario, las CX3CR1+ son células T intestinales inflamatorias no residentes en el intestino que promueven la producción de TNF-alfa, iNOS, IL-12 e IL-23, así como la inducción de células Th17 y la activación de células Th1, aunque también se ha sugerido que contribuyen a la tolerancia oral. Se han completado estudios que examinan los efectos de los probióticos con la inducción de tolerancia oral, y se ha demostrado que la administración oral de una mezcla de microbios comensales suprimió los síntomas de alergia y dio como resultado un aumento en las células T reguladoras inducidas por células dentriticas CD103+ de mucosas.
ResponderEliminarAdemás de los factores del huésped, se ha demostrado que factores ambientales como la dieta y el microbioma afectan la tolerancia oral y la sensibilización alérgica. Las alteraciones microbianas por una dieta alta en grasas aumentan la susceptibilidad a la alergia alimentaria, mientras que la secreción microbiana de histamina en el intestino influye en la gravedad de la inflamación alérgica, y los altos niveles de ácidos grasos de cadena corta derivados de bacterias protegen contra la sensibilización en ratones y humanos.
Si bien estos estudios y otros sugieren que podrían estar involucrados múltiples mecanismos, incluidos, entre otros, la reactividad de IgA alterada, la inducción de subconjuntos de células reguladoras o la modificación del metabolismo epitelial, el hallazgo importante y consistente es que el microbioma intestinal regula las respuestas alérgicas a los antígenos dietéticos y dirigirse al microbioma podría ser terapéuticamente efectivo en la alergia alimentaria.
1.4 Lecciones de la OIT y el desarrollo de la tolerancia natural.
El desarrollo de la tolerancia a los antígenos alimentarios representa un proceso predeterminado y su incumplimiento conduce a la alergia alimentaria. Por lo tanto, estudiar los mecanismos necesarios para establecer la tolerancia en caso de sensibilización alérgica y en caso de volver a desarrollar la tolerancia puede ayudar a desarrollar estrategias para curar la alergia alimentaria. Aunque la OIT a menudo no da como resultado el desarrollo de tolerancia, la desensibilización a través de la inmunoterapia y el desarrollo de tolerancia natural se caracterizan por observaciones inmunomoduladoras homólogas.
La secuencia de fenómenos durante la OIT se ha dividido en una fase temprana (primeros meses) y la fase posterior o de consolidación. En la fase temprana se produce una desensibilización inicial que consiste en la internalización de FcεRI de la IgE unida a alérgenos, que reduce la IgE específica unida a membrana, la reorganización del citoesqueleto y la hiporeactividad de los mastocitos y basófilos. Estos efectos son independientes de la dinámica de IgE y la dosis de mantenimiento o la cantidad de alérgeno aplicada. La administración conjunta de omalizumab durante la administración de dosis elevadas aumenta este efecto desensibilizante mediante la eliminación de la IgE circulante y la reducción de la expresión superficial del FcεRI. Por lo tanto, los efectos secundarios OIT única y multiple se reducen con omalizumab.
Paralelamente, existe un aumento de la inflamación Th2 transitoria que facilita una expansión de células B de memoria con un pico en la semana 7. Esta expansión es oligoclonal, y el cambio de isotipo a IgE en este entorno explica las elevaciones de los niveles de IgE específicos de alérgenos durante la OIT, que va de la mano con un aumento en la IgG específica para alérgenos, IgG4 e IgA.
ResponderEliminarMás adelante en la fase temprana, se expanden y establecen subconjuntos reguladores, promoviendo la inducción de IgG e IgA, mientras que la expansión Th2 disminuye debido al agotamiento. Las células B reguladoras (Bregs) pueden producir cantidades significativas de IL-10 y producir IgG4 al cambiar a células plasmáticas, aunque su papel en la OIT aún no se ha demostrado.
En la fase de consolidación o fase tardía, dominan los eventos reguladores y se asume el papel de bloquear anticuerpos por la IgG4. Los niveles de IgE de alérgenos comienzan a disminuir, el bloqueo mediado por IgG de la interacción de los mastocitos con alérgenos se produce y promueve la activación de vías inhibitorias que suprimen la señalización de FcεRI, mientras que las células Th2 específicas de alérgenos casi vuelven al nivel de individuos no alérgicos.
El mejor marcador de una mayor exposición a antígenos durante la OIT es el aumento de IgG4 específica de alérgeno con propiedades inhibidoras, aunque en alergia alimentaria, los mecanismos exactos por los cuales la IgG4 promueve la tolerancia no son tan claros.
2. MARCADORES CLÍNICOS Y FACTORES DE PROCEDIMIENTO DE FALLO DE TRATAMIENTO, DESENSIBILIZACIÓN Y NO RESPUESTA SOSTENIDA
En Japón, Canadá y Estados Unidos, el uso clínico de la OIT no está oficialmente respaldado, aunque hay múltiples profesionales que brindan asistencia clínica a la OIT. Existe un acuerdo general de que la OIT eleva el umbral de las reacciones alérgicas a los alimentos.
Múltiples estudios han encontrado que una IgE más baja al inicio corresponde al "éxito" en la OIT. En el informe de Wasserman, un aumento de 1 KU/L en el nivel de IgE específica a maní previo al tratamiento condujo a una disminución del 2% en la probabilidad de alcanzar la dosis objetivo.
La edad parece ser un factor favorable en la OIT. Un estudio mostró que en preescolares, la OIT con maní tuvo éxito en lograr >70% de falta de respuesta sostenida a 5000 mg de proteína de maní. Estos datos han sido reproducidos en otros estudios, y respaldan que las edades jóvenes logran la desensibilización y la falta de respuesta sostenida más fácilmente que los adultos.
Los protocolos de OIT continúan siendo evaluados para determinar qué factores pueden ser superiores. Los alimentos modificados con alergenicidad reducida pueden permitir la modificación inmune con menos riesgo de reacción alérgica, como se ha visto en algunos estudios con maní hervido y leche horneada.
La tasa preferida de aumento de la dosis en la OIT no está clara. Un protocolo de OIT con huevo a altas dosis para niños alérgicos al huevo, que tenían un aumento de dosis por 5 días seguido de 5 meses de comer un huevo poco cocido, fue tolerado en 17 de 19 niños pero los eventos adversos ocurrieron en el 69% de los pacientes. Un estudio japonés concluyó que apresurar a la OIT al huevo fue capaz de inducir la desensibilización, pero causó eventos adversos frecuentes. Un estudio español de 101 niños con alergia al huevo asignados al azar a OIT más rápida o más lenta concluyó que el grupo más rápido tenía más probabilidades de alcanzar el mantenimiento y tuvo menos reacciones alérgicas.
La dosis objetivo o de mantenimiento de la OIT varía mucho según el estudio. Las dosis más bajas parecen más fáciles de lograr y pueden ser más eficaces. En una OIT con dosis alta de maní en niños, solo el 21% de 77 pudo alcanzar 5000 mg, pero el 75% pudo alcanzar una dosis de mantenimiento individualizada. Factores como el nivel de educación de los padres o antecedentes de anafilaxia severa no predijeron alcanzar la dosis tope. Las dosis objetivo tanto de 300 mg como de 3000 mg parecieron igualmente eficaces para la falta de respuesta sostenida con maní en preescolares.
ResponderEliminarEn 270 pacientes que se sometieron a "OIT de maní en la vida real", el desarrollo de síntomas de esofagitis eosinofílica redujo las probabilidades de alcanzar el objetivo de dosificación, mientras que un historial previo de anafilaxia, sexo y asma no tuvo ningún impacto.
Dadas las reacciones adversas con la OIT, se están investigando los tratamientos complementarios como agonistas de TLR4, agonistas de TLR9, nanopartículas que encapsulan el alergeno de maní, medicina herbal china, probióticos, biológicos, antihistamínicos y antagonistas de los receptores de leucotrienos. Con omalizumab, se ha visto que cambia el umbral de reacción alérgica.
3. ENFOQUES ADITIVOS Y ANTIGÉNICOS NO ESPECIFICOS
A diferencia de la inmunoterapia con alérgenos que requiere la presencia del alimento que causa la enfermedad y es específica para ese alimento, se están investigando enfoques independientes del antígeno, que serían menos específicos y permitirían el tratamiento de múltiples los alimentos y las alergias inhaladas al mismo tiempo. La idea es apuntar a los eventos aguas arriba que son clave para las poblaciones de células efectoras o IgE y, por lo tanto, lograr la supresión de las respuestas adaptativas que impulsan la respuesta alérgica.
4. CONCLUSIONES
Estamos al comienzo de una nueva área de investigación de alergias alimentarias con múltiples enfoques de tratamiento en la puerta. Esto creará un impulso de comprensión y transformará la calidad de la atención al paciente. Se exigen enfoques centrados en el paciente que tengan en cuenta los perfiles individuales, clínicos e inmunológicos. Será de suma importancia definir soluciones de tratamiento personalizadas, que sean seguras y eficaces.