Atopic dermatitis endotypes and implications for targeted therapeutics. Fecha: Miércoles 16 de enero de 2019
Atopic dermatitis endotypes and implications for targeted therapeutics.
Authors:
Czarnowicki T1, He H2, Krueger JG3, Guttman-Yassky E4
1 Department of Dermatology and the Immunology Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY; Laboratory for Investigative Dermatology, Rockefeller University, New York, NY.2 Department of Dermatology and the Immunology Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY.
3 Laboratory for Investigative Dermatology, Rockefeller University, New York, NY.
4 Department of Dermatology and the Immunology Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY; Laboratory for Investigative Dermatology, Rockefeller University, New York, NY. Electronic address: emma.guttman@mountsinai.org.
Abstract:
Recent research advancements indicate that atopic dermatitis (AD) is a complex disease characterized by different subtypes/phenotypes based on age, disease chronicity, ethnicity, filaggrin and IgE status, and underlying molecular mechanisms/endotypes. This heterogeneity advocates against the traditional "one-size-fits-all" therapeutic approaches still used to manage AD. Precision medicine approaches, striving for targeted, tailored, endotype-driven disease prevention and treatment, rely on detailed definitions of the disease's variability across different phenotypes. Studies have shown that AD harbors different endotypes across different age groups and ethnicities and according to IgE levels and filaggrin mutation status. These include European American versus Asian patients, children versus adults, intrinsic versus extrinsic (IgE status) disease, and patients with and without filaggrin mutations. Therapies targeting different cytokine axes and other mechanisms involved in disease pathogenesis, which are currently being tested for patients with AD across the disease spectrum, will expand our ability to dissect the relative contribution of each of these pathways to disease perpetuation.
DOI: 10.1016/j.jaci.2018.10.032
Es muy interesante esta aproximación que intenta dilucidar la heterogeneidad de la enfermedad clasificándola en endotipos. Sin embargo tanto las alternativas terapéuticas actualmente disponibles y las por venir, en su mayoría parecen estar orientadas a todos los subtipos de dermatitis atópica.
ResponderEliminarAsistentes: Dra. Susana Diez, Dra. Ruth Ramírez, Dr. Carlos Chinchilla, Dr. Ricardo Cardona; Residentes: Catalina López, Gloria Gil, Jaime Sosa, Susana Uribe, July Ospina, Liliana Guevara, Ana Calle.
ResponderEliminarLa dermatitis atópica (DA) no solo es diversa fenotípicamente sino que se caracteriza también por un repertorio de endotipos diversos (activación inmune Th1/Th2/Th17/Th22 con barrera epidérmica comprometida, incluyendo diferenciación terminal y anormalidades de uniones estrechas y lípidos).
A pesar de las complejidades, la DA es generalmente tratada de acuerdo al abordaje terapéutico “una talla para todos”, más que realizar una adaptación personalizada, conducida por estrategias terapeuticas de precisión, endotipo o etnia.
Hay dos abordajes principales para la caracterización y estratificación de los endotipos de DA. El primero engloba la endotipificación basado en el perfil molecular del espectro completo de DA. El segundo se basa en grupos clínicos, étnicos y demográficos de pacientes asumiendo que la DA no es un espectro sino que comprende mas bien diferentes fenotipos de la enfermedad.
El objetivo de este artículo es describir diferentes endotipos de subgrupos étnicos y clínicos específicos y discuten como ellos se traducen en avances en los abordajes terapéuticos de precisión de la DA.
DA aguda vs. crónica:
Las lesiones agudas (de nueva instauración, dentro de las 72 horas) son usualmente eritematosas, humedas y altamente inflamatorias, se tornan liquenificadas, secas, gruesas e hiperpigmentadas en pacientes con enfermedad crónica.
Las lesiones crónicas son más hiperplásicas y proliferativas, con una mayor expresión de ARNm de queratina 16 y recuentos de Ki67. El inicio de las lesiones agudas se acompaña de aumentos marcados en los niveles de péptidos antimicrobianos (AMP) (S100A7 / S100A8 / S100A9) y la regulación de citoquinas TH2 y TH22, con correlaciones positivas entre los niveles de mRNA de IL22 y la gravedad de la AD determinada según los puntajes de SCORAD.
Con la cronicidad de la enfermedad, existe una intensificación de los ejes de citoquinas TH2 y TH22, con aumentos significativos en los marcadores TH1 en pacientes con AD crónica, pero no más aumentos en los marcadores TH17.
Intrinseca vs. Extrínseca
ResponderEliminarEl fenotipo extrínseco clásico (80%) se caracteriza por niveles séricos de IgE total y dirigida a alérgenos ambientales elevados, eosinofilia, antecedente familiar y personal de atopia, mayor tasa de mutación de la filagrina. A pesar una presentación clínica similar, la DA intrínseca (20%) tiene niveles normales de IgE, tiene predominio por el sexo femenino, muestra instauración tardía de la enfermedad y la función de barrera está preservada, tiene hipersensibilidad de contacto a metales y no hay fondo atópico.
En la sangre, el endotipo intrínseco incluye TH1 pero no TH2 o aumento del marcador TH17 y niveles bajos de CCL17 / timo y quimiocinas reguladas por activación. La señal TH1 aumentada (IFN-g, CXCL9, CXCL10 y MX-1) y la activación TH17 / TH22 más pronunciada (IL-17A, CCL20, Elafin e IL-22) históricamente relacionadas con la psoriasis fueron significativamente mayores en pacientes con DA intrínseca
Aunque los niveles de marcadores Th2 en pacientes con DA extrínseca se correlacionaron positivamente con la gravedad de la enfermedad y negativamente con productos de barrera (loricrina, periplaquina y filagrina), la expresión de genes relacionados a TH1/IFN y los niveles de la quimioquina Th17 CCL20 se correlacionaron con la gravedad de la enfermedad en pacientes con DA intrínseca.
Los fenotipos y endotipos de DA varian de acuerdo a los diversos orígenes étnicos
-DA en europeos-americanos vs. Japoneses y coreanos.
Aunque la prevalencia de DA en adultos Europeos Americanos es aproximadamente 3% a 4%, esta es sustancialmente mayor en países asiáticos (7-10%)
*Asiáticos: respuesta Th17 aumentada en sangre y lesiones agudas de pacientes japoneses con DA, ambas fueron asociadas con gravedad de la DA. Tienen marcadores Th1 significativamente menores en piel lesional y no lesional posiblemente debido a una regulación negativa por los marcadores Th17 aumentados. Tienen mayor expresión de citoquinas relacionadas con Th17: IL17A e IL19 y marcadores relacionados como CCL20 asi como IL22 y el péptido antimicrobiano S100A12 inducido por IL17/IL22
*Europeos Americanos: Quienes tienen DA extrínseca no muestran activación del eje Th17
-DA en europeos americanos vs chinos
Los pacientes chinos tienen notable hiperplasia epidérmica, TH1 y activación de quimioquinas (IL-4, IL-13, IL-5, IL-10, IL-31 y CCL13 / 17/18/22/26), y TH17 / IL-23 inducida (por ejemplo, IL-17F / IL-19 / IL-21 / CCL20) y TH17 / TH22 inducida (IL-22 / S100As) de regulación positiva. Las puntuaciones de SCORAD se correlacionaron con los niveles de IL-31, IL-5 e IL-17A.
Los resultados establecen un endotipo consistente TH17 / TH2 o DA-psoriasis mixta en pacientes asiáticos con DA, respaldando posibles enfoques terapéuticos que beneficien a la psoriasis en estas poblaciones.
-DA en europeos americanos vs afroamericanos
La DA es particularmente común en afroamericanos (aproximadamente 19%) en quienes la enfermedad tiene un fenotipo liquenificado resistente al tratamiento
Las mutaciones de perdida de funcion de filagrina no son prevalentes en pacientes afroamericanos con DA, pero las variaciones de la filagrina estuvieron asociadas con persistencia de DA en esos pacientes. Aunque el aumento de Th2 puede ser influido por selección genética conducida por presión de parasitos en afroamericanos, la sobrerregulación de Th22, la cual es reportada asociada con proliferación de queratinocitos, hiperplasia epidérmica, hiperqueratosis, y otras anormalidades de barrera, podría dar cuenta del fenotipo liquenificado atipico típicamente visto clinicamente en pacientes afroamericanos con DA, resaltando el potencial papel de abordajes dirigidos a IL22 en esos pacientes.
La DA a través de diferentes grupos de edad presenta diversos fenotipos y endotipos
ResponderEliminar-Niños vs adultos:
La morfología y distribución de las lesiones de DA difieren según la edad. Afectación inflamatoria de cara, tronco y extremidades extensoras en lactantes y niños pequeños y distribución liquenificada, crónica, seca y flexural en adultos.
Estudios han mostrado bajos niveles de Th1 y altos de Th2 en sangre del cordon de neonatos con DA. Este perfil puede ser inducido por varios factores epigeneticos, sugiriendo influencia ambiental en la susceptibilidad de DA. Altas señales Th2 con bajas o inalteradas de Th1 en sangre fueron reportadas en niños pequeños. Aunque en niños falta la señal Th1 en piel, los niveles de citoquinas Th2 y quimioquinas relacionadas (IL13, CCL17, CCL18, CCL22, OX40 ligando y receptor de TSLP) fueron similares o aun mayor en piel lesional y no lesional de pacientes pediátricos con DA comparado con adultos. La expresión de IL9/Th9 fue mayor en niños vs adultos. Los niños con DA Tambien mostraron un perfil mezclado Th2/Th17, que se refleja por un incremento en IL 19. En general los perfiles lesionales y no lesionales pediátricos pueden agruparse alrededor de psoriasis y no como sus contrapartes adultos, resaltando la semejanza de este endotipo a psoriasis y sugiriendo la posibilidad de utilizar diferentes abordajes terapéuticos en niños pequeños con DA, particularmente aquellas que hayan sido implementadas satisfactoriamente en pacientes con psoriasis.
-DA en ancianos:
Se ha mostrado que con la edad disminuye el eje de Th2/Th22 e incrementa de forma paralela con la edad Th1/Th17 y hay un defecto de barrera menos pronunciado
Las caracteristicas de DA varian de acuerdo al estado de filagrina del paciente
Las mutaciones de Perdida de funcion de filagrina son la susceptibilidad mas común a DA, pero se encuentran solo en 10 a 40% de los pacientes. Sin embargo, independiente el estado de mutación, la filagrina y otros marcadores de diferenciación están disminuidos en la piel lesional y no lesional de DA, probablemente debido a sobreregulacion de IL4, IL13, IL17A, e IL 22, podría ser que los abordajes basados en barrera sean mas útiles para prevenir la DA y la marcha atópica mas que para tratar la enfermedad activa, la cual necesita dirigirse de forma directa a la disregulación inmune.
Pacientes con DA colonizados por S. Aureus tienen un fenotipo y endotipo únicos
Simpson et al. demostraron que los pacientes con DA colonizados con S aureus tienen un fenotipo y endotipo únicos, que incluyen una enfermedad más grave, una función de barrera reducida, un aumento de los niveles séricos de lactato deshidrogenasa y una sensibilización alérgica, un aumento de los niveles de IgE y un recuento de eosinófilos, y aumentos en los niveles de otro marcadores tipo 2 (CCL17 / timo y quimioquina regulada por activación, periostina y CCL26).
Terapia dirigida basada en endotipos
Dupilumab: bloquea IL4 e IL13
Tralokinumab: anti IL13
Lebrikizumab: anti IL13
Tezepelumab: anti TSLP
Ustekinumab: subunidad común p40 IL12/IL23
Secukinumab: anti IL17
Fezakinumab: anti IL22