The microbiome in patients with atopic dermatitis. Fecha: Miércoles 23 de enero de 2019
The microbiome in patients with atopic dermatitis.
Authors:
Paller AS1, Kong HH2, Seed P3, Naik S4, Scharschmidt TC5, Gallo RL6, Luger T7, Irvine AD8.
1 Dermatology and Infectious Disease, Northwestern University Feinberg School of Medicine and the Ann and Robert H Lurie Children's Hospital of Chicago, Chicago, Ill. Electronic address: apaller@northwestern.edu.2 Dermatology Branch, National Institute of Arthritis and Musculoskletal and Skin Diseases, Bethesda, Md.
3 Dermatology and Infectious Disease, Northwestern University Feinberg School of Medicine and the Ann and Robert H Lurie Children's Hospital of Chicago, Chicago, Ill.
4 Ronald O. Perelman Department of Dermatology, New York University School of Medicine, New York, NY.
5 Department of Dermatology, University of California, San Francisco, Calif.
6 Dermatology, University of California, San Diego, Calif.
7 Dermatology, University of Muenster, Munster, Germany.
8 Paediatric Dermatology, Our Lady's Children's Hospital Crumlin, National Children's Research Centre and Trinity College, Dublin, Ireland. Electronic address: irvinea@tcd.ie.
Abstract:
As an interface with the environment, the skin is a complex ecosystem colonized by many microorganisms that coexist in an established balance. The cutaneous microbiome inhibits colonization with pathogens, such as Staphylococcus aureus, and is a crucial component for function of the epidermal barrier. Moreover, crosstalk between commensals and the immune system is now recognized because microorganisms can modulate both innate and adaptive immune responses. Host-commensal interactions also have an effect on the developing immune system in infants and, subsequently, the occurrence of diseases, such as asthma and atopic dermatitis (AD). Later in life, the cutaneous microbiome contributes to the development and course of skin disease. Accordingly, in patients with AD, a decrease in microbiome diversity correlates with disease severity and increased colonization with pathogenic bacteria, such as S aureus. Early clinical studies suggest that topical application of commensal organisms (eg, Staphylococcus hominis or Roseomonas mucosa) reduces AD severity, which supports an important role for commensals in decreasing S aureus colonization in patients with AD. Advancing knowledge of the cutaneous microbiome and its function in modulating the course of skin disorders, such as AD, might result in novel therapeutic strategies.
DOI: 10.1016/j.jaci.2018.11.015 Free full text
EL MICROBIOMA EN PACIENTES CON DERMATITIS ATÓPICA
ResponderEliminarEs conocido que una multitud de microbiota habita en nuestros epitelios. Esta microbiota es importante en la salud y en las enfermedades, pero muchas funciones y consecuencias de esta microbiota residente siguen siendo poco conocidas. Varios avances en el estudio de la composición y función del microbioma han ilustrado nuestra comprensión del papel de este en la patogénesis de la dermatitis atópica (DA) y en la modificación de la enfermedad. Aunque los modelos animales no pueden simular por completo el microbioma humano y los estados de enfermedad, el uso de organismos modelo para investigar las relaciones microbiano-huésped ha dilucidado mecanismos biológicos intrigantes. Publicaciones anteriores han revisado ampliamente las diferencias en el microbioma de la piel humana en función de diversos factores, incluidos los sitios anatómicos de la piel, la madurez sexual y la fisiología de la piel.
EL MICROBIOMA DE LOS EPITELIOS NORMALES
Las complejidades de la microbiota humana se refleja en los distintos microbiomas observados en la piel, el intestino y el tracto respiratorio, entre otros sitios del cuerpo. Los avances en nuestra comprensión del microbioma humano y sus posibles roles en la enfermedad pueden conducir a estrategias preventivas y/o terapéuticas.
La investigación sobre microbiomas de la piel muestra la diversidad y especificidad de las comunidades microbianas según el sitio de la piel. La piel alberga las comunidades comensales más diversas del cuerpo, con más de 1000 especies bacterianas de 19 familias diferentes. Aunque hay características únicas de sitios específicos de la piel, hay algunas características compartidas de las comunidades microbianas: los sitios sebáceos de la piel a menudo tienen Cutibacterium acnes (antes conocido como Propionibacterium acnes). Pequeños estudios en adultos sanos han demostrado que los microbiomas de la piel son relativamente estables durante meses o años y que cada persona puede tener un microbioma de piel personalizado.
Los estudios también han demostrado diferencias en los microbiomas de la piel en diferentes etapas de la vida. Por ejemplo, los niños, que son menos maduros sexualmente, tienen una menor abundancia de especies de Corynebacterium y Cutibacterium y una mayor diversidad de hongos en la piel, en comparación con sujetos más maduros sexualmente. El microbioma de la piel del lactante es un área de investigación porque puede proporcionar información sobre exposiciones en la vida temprana.
ESTABLECIMIENTO DEL MICROBIOMA CUTÁNEO EN LOS PRIMEROS AÑOS DE VIDA
La vida temprana se caracteriza por una rápida maduración inmunológica, siendo un período activo durante el cual las interacciones entre el huésped y el comensal pueden afectar el formato de cómo nuestro sistema inmunológico responde a la microbiota.
Las respuestas inmunes neonatales demuestran una menor propensión a la activación o inflamación en comparación con las de los adultos. Esto no solo se debe a la inmadurez del sistema inmunológico, sino también a la existencia de mecanismos reguladores exclusivos de esta primera etapa. En bebés, la activación de los receptores tipo Toll (TLR), sensores clave del sistema inmunitario innato, da como resultado una mayor producción de IL-6 e IL-23 y una menor producción de TNF-α e IL-1. La composición y función del sistema inmunitario adaptativo evoluciona en paralelo, con células T reguladoras (Treg) que se encuentran en más abundantes en la vida fetal e infancia. Aunque estas diferencias sitúan a los neonatos en mayor riesgo de infección diseminada, también promueven la tolerancia inmune a antígenos propios y antígenos extraños, evitando la inflamación para el desarrollo de tejidos sanos.
El nacimiento marca una transición abrupta, con mayor exposición a productos microbianos y antígenos. La composición de las comunidades microbianas en los bebés es distinta a las observadas más adelante en la vida y puede verse influida por factores exógenos (vía de parto y comensales maternos). En bebés humanos, la presencia o ausencia de ciertas bacterias intestinales se ha asociado con un aumento de mediadores proinflamatorios y mayor riesgo de asma. Si la interrupción temprana de la comunidad microbiana en la piel afecta el riesgo futuro de enfermedad inflamatoria cutánea sigue siendo una pregunta abierta. Sin embargo, estudios longitudinales recientes que examinan el microbioma de la piel en pacientes con riesgo de DA han encontrado alteraciones en la flora de la piel previas a la aparición de la enfermedad.
ResponderEliminarRespecto al efecto de las exposiciones microbianas de la vida temprana en la función inmunológica de la piel, se ha encontrando que cuando los ratones neonatales son colonizados por bacterias comensales (Staphylococcus coagulasa negativa [CoNS]) - Staphylococcus Epidermidis), desarrollan un gran porcentaje de células Treg específicas para S. epidermidis y montan menos inflamación a este microbio en exposiciones posteriores. Por el contrario, retrasar la exposición a S. epidermidis hasta la edad adulta suprime este efecto protector y promueve la inflamación de la piel en respuesta a esta bacteria.
Un factor que explica esta diferencia dependiente de la edad es la mayor densidad de células Treg encontradas en neonatos en comparación con adultos. Estas células Treg están disminuidas en la piel de ratones jóvenes criados en condiciones gnotobióticas ("sin gérmenes") y en aquellos que carecen de folículos pilosos (sitio importante para especies de CoNS de la piel). La colonización de los folículos pilosos por microbios comensales parece estimular la producción de una quimiocina por parte de queratinocitos del istmo, CCL20, que ayuda a reclutar células Treg en la piel.
Por lo tanto, modelos animales sugieren que los mecanismos que promueven una simbiosis inmunológica saludable con nuestra microbiota de la piel son activos en las primeras etapas de la vida y pueden ser facilitados por los microbios en sí mismos.
INTERACCIÓN INMUNE-COMENSAL EN LA PIEL
La piel representa una barrera física para agentes dañinos al tiempo que establece un sistema inmunitario innato único para regular las comunidades microbianas residentes. A comparación de otros epitelios, en la piel la distribución densa de los apéndices crea una gran área de superficie para la comunicación cercana con los microbios. La piel posee un conjunto de productos genéticos antimicrobianos innatos que incluyen péptidos y proteínas antimicrobianos, lípidos, una barrera de pH y producción de radicales libres, para controlar la comunidad microbiana de la superficie. Una red de células inmunitarias patrulla la piel para reforzar la barrera física. La interacción entre la barrera epitelial, la defensa inmunitaria y el microbioma cutáneo se ha convertido en un sistema clave para mantener el equilibrio entre la salud y la enfermedad. Evidencia clínica y experimental sugiere que la modulación del microbioma podría ser eficaz para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel.
Los estudios en ratones libres de gérmenes han revelado que la función óptima de las células inmunitarias en la piel sana requiere señales de microbios nativos. Por ejemplo, la capacidad de las células T efectoras para producir citocinas, como la IL-17A y el IFN-γ, se anula drásticamente en ausencia de comensales.
Varias líneas sugieren que mantener la diversidad microbiana es ventajoso para respaldar el entorno inmunitario de la piel. Por ejemplo, ciertos microbios pueden provocar tipos específicos de células inmunitarias en la piel. Cepas de S epidermidis inducen IL-17A, produciendo células CD8 (Tc17) que residen en la epidermis.
La especificidad de las interacciones entre comensales con el sistema inmune del huésped no se limita a respuestas de células T. Un ligando TLR2, ácido lipoteicoico, de una cepa comensal de S epidermidis y no de bacterias patógenas es capaz de amortiguar la inflamación de la piel. S epidermidis también puede mejorar la defensa inmune innata al mejorar la expresión del péptido antimicrobiano. Es tentador especular que el sistema inmune cutáneo ha evolucionado para detectar la complejidad microbiana de la piel y utilizar esta información para calibrar continuamente su función.
ResponderEliminarLas respuestas inmunes específicas del comensal ayudan a proporcionar protección contra patógenos dérmicos. Al aumentar la función antimicrobiana epidérmica, las células T específicas del comensal limitan la capacidad de patógenos, como Candida albicans, para establecer infecciones. La reparación y regeneración son características de la resolución inflamatoria. Las células Tc17 comensales específicas ayudan en el proceso de curación al promover la reepitelización epidérmica. Por lo tanto, una razón para mantener un medio rico de microbios podría ser mantener el repertorio de tipos y funciones de células inmunitarias que ayudan en la defensa del huésped, y en la reparación y regeneración de una piel sana.
La comunicación dinámica entre las células inmunitarias y los comensales se altera cuando la barrera cutánea se ve comprometida en pacientes con enfermedades inflamatorias, como la DA, heridas por diabetes e infecciones de la piel, las cuales suelen ir acompañadas de una reducción de las comunidades microbianas y del crecimiento de especies patógenas, como el Staphylococcus aureus.
S. AUREUS Y DERMATITIS ATÓPICA
La DA tiene una asociación conocida con alteración de la microbiota de la piel, con alta prevalencia de colonización por S. aureus e infecciones secundarias. Desde entonces, los estudios epidemiológicos, metagenómicos y funcionales han demostrado esta relación huésped-patógeno entre S. aureus y DA. Los factores del huésped incluyen el ambiente hostil creado por las propiedades físicas, químicas y antimicrobianas alterados en la piel con DA. Los factores específicos del patógeno incluyen mecanismos que facilitan la adhesión, la invasión epidérmica y los mecanismos proinflamatorios, que impulsan el perfil Th2, Th17 y la inmunidad innata en la piel, promoviendo o exacerbando el componente inflamatorio de la DA.
Epidemiología:
El S. aureus se encuentra comúnmente en la piel de los pacientes con DA, con tasas de transporte que varían del 30% al 100%, mientras que en sujetos control sanos la prevalencia es de alrededor del 20%. Un metaanálisis de 95 estudios observacionales basados en cultivos informó que la prevalencia del transporte de S. aureus en pacientes con DA fue del 70% en la piel lesionada en comparación con el 39% en la piel no lesionada o en la piel sana. La tasa de colonización de S. Aureus en este metaanálisis se relacionó con la gravedad de la enfermedad.
Análisis de la microbiota de la piel ha mostrado una reducción de la diversidad microbiana durante un brote de DA, con reducciones en los géneros Streptococcus, Corynebacterium, Cutibacterium y Proteobacterias phylum, e incrementos del género S aureus en particular. La secuenciación metagenómica mostró que pacientes con DA generalmente están colonizados con una sola cepa de S. Aureus durante una crisis grave. La composición del microbioma retorna a comunidades más normales y diversas durante el tratamiento y la recuperación. Si bien no existe evidencia de que S. aureus sea la causa directa de la DA, existen pruebas de la gran influencia en la patogénesis de la enfermedad, asociada a brotes de enfermedad y su influencia en el fenotipo de la enfermedad.
MECANISMOS DE ADHERENCIA Y COLONIZACIÓN EN LA PIEL CON DA
ResponderEliminarA diferencia de la piel sana, la piel con DA es permisiva para la colonización por S. aureus. Los péptidos antimicrobianos LL-37, β-defensinas y dermicidina están reducidos en la piel con DA. El S. aureus crece poco en condiciones ácidas, como es el estrato córneo sano, pero crece mejor en condiciones de pH más alto, observado en pacientes con DA. En pacientes con DA establecida, la deficiencia de filagrina, ya sea genética o adquirida de perfil Th2, conduce a corneocitos irregulares o deformados.
DESTRUCCIÓN DE LA BARRERA EPIDÉRMICA Y MECANISMOS PROINFLAMATORIOS DE S. AUREUS
El S. aureus tiene habilidad para penetrar y romper la barrera de la piel. La toxina α de S. aureus es una citotoxina que forma un poro en las membranas de la célula huésped. En la epidermis, forma poros en los queratinocitos, que erosionan la integridad de la barrera epidérmica. La α-toxina es crítica para la formación de una biopelícula, que hace que la eliminación de S. aureus sea mucho más difícil de lograr. Por otra parte, el S. Aureus produce al menos 10 proteasas, las cuales facilitan la disolución y penetración a través del estrato córneo, con aumento de su actividad en ausencia de filagrina y en presencia de citocinas Th2. Además, el S. aureus puede estimular las proteasas queratinocíticas endógenas, calicreína (KLK) 6, KLK13 y KLK14, realizando un mecanismo adicional en la destrucción de la barrera.
Las lipoproteínas estafilocócicas proinflamatorias inducen la expresión de TSLP en queratinocitos, siendo otro posible mecanismo a través del cual S. aureus induce una respuesta Th2. S aureus incorpora ácidos grasos no ramificados de cadena corta en su membrana citoplásmica cuando crece in vivo, lo cual podría influir en la expresión de factores de virulencia y tolerancia a la inmunidad innata del huésped, como la resistencia al estrés oxidativo mediada por estafiloxantina. El S. aureus secreta modulinas solubles en fenol (PSM), que son impulsores proinflamatorios con efectos específicos del compartimiento. En el compartimento epidérmico, PSMα estimula la producción en queratinocitos de IL-36 y la inflamación mediada por células T γδ dirigida por IL-36α; mientras que en el compartimiento dérmico estimula la inflamación Th17 guiada por IL-1β y células linfoides innata (ILC). PSMγ (δ-toxina) también estimula los mastocitos dérmicos e induce la inflamación de la piel.
¿PUEDEN LOS ORGANISMOS COMENSALES SER UTILIZADOS COMO TERAPIA PARA LA DA?
ResponderEliminarVarias líneas de evidencia sugieren que especies de CoNS podrían ser terapéuticamente beneficiosas para la DA, enfoque respaldado por estudios que han demostrado que la presencia de estafilococos, aparte de S. Aureus, a los 2 meses de edad puede proteger a los bebés contra el desarrollo posterior de la DA.
Se han descubierto varias moléculas anti-S. Aureus producidas por especies de CoNS de la piel (S. epidermidis , S. hominis y S. Lugdunensis), que podría ser útil en pacientes con DA ya que se han encontrado que estas cepas antimicrobianas son deficientes en las lesiones y, en menor medida, en la piel sin lesiones. El péptido autoinducible, que es producido por organismos comensales, puede bloquear el gen accesorio regulador de S. aureus y, por lo tanto, la colonización de S aureus y la infección de la piel.
En un ensayo doble ciego, controlado con placebo, de especies de CoNS con actividad antimicrobiana, se evidenció que la aplicación tópica de la bacteria CoNS antimicrobiana fue efectiva en modelos de ratones con DA. Las especies de CoNS con actividad anti-S. Aureus de pacientes con DA, que eran mucho menos que en sujetos sanos de control, se recolectaron, se expandieron, se aplicaron a la piel con DA y se demostró que reducen la colonización por S Aureus. Además, resultados recientes de un ensayo similar demostraron que esta intervención puede mejorar significativamente las puntuaciones de EASI. Otro ensayo reciente que evaluó la aplicación tópica Roseomonas mucosa encontró disminución en la gravedad de la DA, el prurito y el uso de corticosteroides tópicos.
En conjunto, los resultados de ensayos clínicos y preclínicos actuales apoyan el uso de bacterias en la terapia de la DA, sin embargo, se requiere mayor investigación. El tratamiento exitoso de la DA en el futuro a través de la manipulación de microbiomas con aplicación tópica de comensales tiene el potencial no solo de mejorar nuestra comprensión de la patogénesis de la DA, sino también de ampliar el espectro de opciones de tratamiento tópico para la DA. Vacunas contra S. aureus también representan un posible enfoque innovador para manipular el microbioma DA.
Nosotros concluimos lo siguiente:
Alteraciones en la barrera cutánea determinan el balance entre microorganismos patógenos vs comensales.
Uso racional de antibióticos en dermatitis atópica, con indicaciones claras, para no alterar microorganismos comensales.
Reconsiderar el uso de antisépticos en pacientes con dermatitis atópica, para no realizarlo en todos los pacientes sino en una selección de aquellos que se benefician de esta terapia para no barrer la microbiota.
Realizar terapias dirigidas a cada paciente con dermatitis atópica.