Multiple Drug Hypersensitivity. Fecha: Viernes 4 de enero de 2019
Multiple Drug Hypersensitivity.
Authors:
Pichler WJ, Srinoulprasert Y, Yun J, Hausmann O. ADR-AC, Bern, Switzerland.
Abstract:
Multiple drug hypersensitivity (MDH) is a syndrome that develops as a consequence of massive T-cell stimulations and is characterized by long-lasting drug hypersensitivity reactions (DHR) to different drugs. The initial symptoms are mostly severe exanthems or drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Subsequent symptoms due to another drug often appear in the following weeks, overlapping with the first DHR, or months to years later after resolution of the initial presentation. The second DHR includes exanthema, erythroderma, DRESS, Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN), hepatitis, and agranulocytosis. The eliciting drugs can be identified by positive skin or in vitro tests. The drugs involved in starting the MDH are the same as for DRESS, and they are usually given in rather high doses. Fixed drug combination therapies like sulfamethoxazole/trimethoprim or piperacillin/tazobactam are frequently involved in MDH, and 30-40% of patients with severe DHR to combination therapy show T-cell reactions to both components. The drug-induced T-cell stimulation appears to be due to the p-i mechanism. Importantly, a permanent T-cell activation characterized by PD-1+/CD38+ expression on CD4+/CD25low T cells can be found in the circulation of patients with MDH for many years. In conclusion, MDH is a drug-elicited syndrome characterized by a long-lasting hyperresponsiveness to multiple, structurally unrelated drugs with clinically diverse symptoms.
DOI: 10.1159/000458725
HIPERSENSIBILIDAD A MÚLTIPLES MEDICAMENTOS
ResponderEliminarEl término hipersensibilidad a múltiples fármacos (MDH) fue acuñado por Sullivan et al., quien describió en 1986 a algunos pacientes con reacciones a antibióticos químicamente distintos, señalando que el 13% de los pacientes alérgicos a la penicilina desarrollaron una reacción farmacológica a antibióticos que no contienen penicilina (sulfonamidas, tetraciclinas, eritromicina, vancomicina y aminoglucósidos), con erupción, anafilaxia, fiebre del fármaco, síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (SJS/TEN) y enfermedad del suero; mientras que el 1,4% reaccionó sin historial de alergia al fármaco.
Más tarde, el término MDH también se usó para las reacciones observadas en pacientes con intolerancia que presentaban urticaria, angioedema y/o anafilaxia a AINES estructuralmente distintos pero relacionados funcionalmente (la inhibición de la ciclooxigenasa). Para diferenciar el MDH de las reacciones de intolerancia, se propuso que el término MDH se use solo para las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos (DHR) clínicamente bien definidas provocadas por 2 o más medicamentos químicamente distintos, donde su participación se ha demostrado mediante pruebas cutáneas o in vitro.
Las activaciones de células T en MDH no se deben a reactividad cruzada, ya que en estudios se evidenció que cada clon de células T es altamente específico para un fármaco único, sin clones de células T reactivas cruzadas. Además, se encontró que las células T reactivas a fármacos de un paciente con MDH tienen una función distinta con una producción distinta de citoquinas tras la estimulación específica del fármaco. Esto es consistente con la observación de que los pacientes con MDH a diferentes fármacos desarrollan diversas manifestaciones clínicas.
La MDH es un síndrome que persiste mucho después de que se haya suspendido el tratamiento farmacológico y puede dar lugar a manifestaciones clínicas muy diferentes. Es distinto de reacciones tipo brote, exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), y reacciones de intolerancia.
Reacciones MDH, DRESS, y tipo brote
Gex-Collet et al. propusieron que la MDH debería probarse mediante pruebas in vivo o in vitro para distintos fármacos. Aproximadamente el 10% de pacientes con hipersensibilidad severa a medicamentos tienen una reactividad frente a fármacos no relacionados estructuralmente en pruebas in vivo y/o in vitro. Es importante destacar que los estudios de MDH han demostrado que la manifestación inicial puede ser exclusivamente exantema grave o eritrodermia en lugar de DRESS.
Las reacciones tipo brote describe la reaparición transitoria y rápida de los síntomas DHR cuando otro medicamento se administra mientras el sistema inmune todavía está activado por la primera DHR. Normalmente, unas pocas horas después de tomar un nuevo medicamento, los síntomas cutáneos relacionados con la DHR preexistentes se agravan, con un aumento transitorio en el número de eosinófilos circulantes y/o enzimas hepáticas. Como tales reacciones rápidas de brote ocurren con frecuencia días o semanas después de la manifestación inicial en DRESS, no es fácil diferenciar las reacciones de brote de las reactivaciones virales u otras complicaciones. Las reactivaciones virales pueden contribuir a los síntomas clínicos de las reacciones de brote. Como las reacciones de brote normalmente provocan el cese inmediato de la nueva terapia, el segundo medicamento se administra solo brevemente. Se supone que el segundo medicamento no estimula el sistema inmunitario el tiempo suficiente para causar la expansión de células T y la sensibilización permanente al nuevo medicamento. Las pruebas cutáneas del segundo fármaco y la proliferación de células T inducida por el fármaco son negativas. Se destaca que el segundo fármaco se tolera nuevamente cuando se resuelve la activación de células T causada por el DHR inicial. Los provocadores comunes de reacciones de brote son antipiréticos (paracetamol), antibióticos o antivirales.
ResponderEliminarUna evaluación cuidadosa de los casos de DRESS descritos en la literatura reveló que la aparición de nuevos síntomas es común en DRESS. Sin embargo, estas a menudo se etiquetaron como recaídas relacionadas con complicaciones infecciosas y rara vez se reconocieron como nuevos eventos provocados por el fármaco. Algunas de las segundas reacciones fueron incluso fatales.
Características clínicas de la MDH
La manifestación inicial de MDH es en su mayoría exantema grave con eosinofilia y una elevación moderada de transaminasas sin ser suficiente para cumplir con criterios diagnósticos de DRESS. Otras manifestaciones en los pacientes con MDH son DRESS, eritema multiforme mayor, dermatosis IgA bullosa, exantema intertriginoso y flexural, y vasculitis.
La DHR grave se acompaña de activación masiva de linfocitos (linfoblastos), siendo uno de los principales criterios de diagnóstico para el DRESS. Esta activación puede persistir durante semanas o meses después de la retirada del fármaco. La presencia de estos linfoblastos en circulación se correlaciona con la predisposición a reaccionar a otros medicamentos. Los síntomas de seguimiento pueden ser idénticos o diferentes de la primera DHR, aunque la mayoría difirieron de la primera presentación, siendo menos o más peligrosos en las manifestaciones de DHR de seguimiento.
SJS/TEN no aparecen como primera manifestación de MDH, pero pueden ocurrir como una segunda o tercera manifestación. SJS/TEN se diferencia de DRESS en que en estos pacientes no se encuentra linfocitosis ni evidencia de una activación celular masiva en la circulación. La identificación del (los) fármaco(s) culpable(s) de SJS/TEN es a menudo difícil. Un paciente puede desarrollar primero exantema maculopapular, luego DRESS, luego pustulosis exantemática generalizada aguda y, por último, una TEN fatal para diferentes fármacos en un lapso de 2 meses.
Respecto al papel de los virus del herpes en DRESS y MDH, se ha evidenciado que las reactivaciones por HHV6, virus de Epstein-Barr y CMV no son necesarias para iniciar un síndrome MDH, pero pueden desempeñar un papel en casos individuales de recaídas recurrentes, reacciones de brotes e incluso nuevas DHR.
Formas simultáneas, secuenciales y distantes de MDH
ResponderEliminarSimultáneo: se produce si los medicamentos se administran en una terapia combinada. Ej: sulfametoxazol + trimetoprim, amoxicilina + ácido clavulánico y piperacilina + tazobactam. El uso simultáneo de vancomicina + rifampicina, metronidazol + ceftriaxona y tratamiento antituberculoso (Rifampicina + isoniacida) también dio lugar a MDH simultánea.
Secuencial: una DHR severa inicial es factor de riesgo para una reacción de brote o una segunda DHR. La primera terapia se detiene debido a un DHR y la segunda terapia puede iniciarse mientras las células T aún están activadas. El nuevo medicamento puede provocar una reacción de brote, pero si el tratamiento dura por más tiempo, se puede desarrollar un segundo DHR verdadero dirigido contra el medicamento alternativo, lo que resulta en MDH.
MDH distante (intervalo largo): La forma distante o a largo plazo de MDH se produce cuando aparecen los síntomas de DHR después de que el DHR inicial ya haya desaparecido. Esto implica que un paciente con una DHR grave como DRESS puede correr el riesgo de desarrollar una segunda DHR durante muchos años. Se desconoce si existe una predisposición preexistente para el desarrollo de MDH, incluso antes de la primera DHR, o si este riesgo se adquiere después de que la DHR inicial.
Factores de riesgo para el desarrollo de MDH
La mayoría de MDH se desarrollan en pacientes con DRESS, por lo cual los factores de riesgo de DRESS también son relevantes para el desarrollo de MDH, entre ellos:
Tipo de droga: antiepilépticos, antibióticos, sulfamidas y alopurinol, además de medicamentos que causen una primera reacción grave.
Alta concentración de drogas: dosis diarias relativamente altas, a menudo superiores a 1 g/día, y también en terapias combinadas debido a altas dosis de medicamentos individuales utilizadas en estas combinaciones.
Terapia combinada: La DHR a ambos componentes de una terapia combinada fija es bastante común. La frecuencia de sensibilizaciones dobles es mayor que la frecuencia de sensibilización a los compuestos menos “inmunogénicos”, lo que sugiere que la reactividad al compuesto menos inmunogénico (ácido clavulánico en amoxicilina/ácido clavulánico) aumenta si se produce una reacción inmunitaria al compuesto más inmunogénico (amoxicilina).
Tratamiento de larga duración: Muchas de las terapias que causan DRESS/MDH se administran durante más de 10 a 20 días, lo cual parece aumentar las reacciones de las células T al fármaco en general, y también es un factor de riesgo especialmente si se administra en dosis altas.
Síndrome MDH sin vínculo con el HLA: Las reacciones graves (SJS/TEN/DRESS) a algunos fármacos están relacionadas con ciertos alelos del antígeno leucocitario humano (HLA). Estos vínculos pueden explicarse por una actividad para una determinada proteína HLA. Por lo tanto, la DHR inicial de un síndrome MDH puede vincularse a un medicamento que tiene un enlace HLA. Sin embargo, el MDH en sí mismo, que se presenta como un síndrome con DHR múltiple, no está vinculado a cierto HLA.
Mecanismo fisiopatológico de MDH
ResponderEliminarEn pocos casos analizados, se han encontrado linfocitosis y presencia de células T activadas en la circulación (CD3+, CD4+ y/o CD8+, y HLA-DR+) o tejido [hígado], sin evidencia de deficiencia funcional de las células T reguladoras. Los pacientes con MDH muestran signos de activación celular permanente años después del evento agudo. Si bien la estimulación masiva de células T con linfoblastos circulantes desapareció en semanas o meses después de la DHR aguda, algunos signos de activación de células T detectables por citometría de flujo persistieron durante más tiempo. Esta activación persistente de células T se caracterizó por CD4+ y CD25 dim, que contenía un subconjunto de células T activadas (PD-1+/CD38+) y este subconjunto contenía las células T reactivas al fármaco. Los pacientes con monoalergia no tenían estas células T CD4 +, CD25 dim, CD38+ y PD-1+.
Preguntas sin resolver
¿Cómo estimulan las drogas las células T en la MDH? El DHR inicial, un DRESS o un exantema grave, parece ser iniciado por estimulaciones de células T mediadas por pi en las que el fármaco se une directamente de manera no covalente a una proteína HLA con una afinidad sustancial (HLA pi).
Como ya se mencionó, las células T reactivas al fármaco de los pacientes con MDH son específicas del fármaco y no son reactivas cruzadas. Una explicación podría ser que la activación continua de células T es un factor de riesgo para una segunda DHR; además en la manifestación de una DHR, la activación de las células T de la primera DHR puede disminuir el umbral de reactividad a un segundo medicamento.
¿Qué mantiene a las células T de los pacientes con MDH en "modo de alarma" durante años y que facilita una segunda sensibilización? De acuerdo con el modelo aloinmune de DHR, la reacción inmune inicial tipo alo también podría incluir células T con reactividad cruzada para autoantígenos que permanecen estimulados, incluso cuando el medicamento se ha eliminado. Por lo tanto, el MDH podría corresponder a una estimulación similar a la enfermedad de injerto contra huésped crónica. De hecho, las células T CD4+, CD25 dim, CD38+ y PD-1+ encontradas en la MDH también se encuentran en la enfermedad crónica de injerto contra huésped.
Conclusión
ResponderEliminarMDH es un síndrome bastante novedoso que se caracteriza por DHR a varios medicamentos estructuralmente diferentes. Se inicia por reacciones severas de células T (exantema severo y DRESS), que parecen tener un efecto duradero en el sistema inmunológico del paciente.
La MDH se ve a menudo como una complicación de un DRESS en curso con la recurrencia de algunos de los síntomas de DRESS a lo largo del tiempo. Sin embargo, MDH puede iniciar fuera de DRESS y el curso clínico de la segunda y tercera DHR es a menudo diferente a DRESS. Dado que SJS/TEN no es un factor de riesgo para desarrollar MDH, el tipo de estimulación inmune (estimulación con mayor sesgo de CD4 con fuerte expansión de células T y linfocitosis) puede ser crucial.
La cronicidad del síndrome MDH está documentada por el largo intervalo de tiempo entre las manifestaciones de DHR (hasta >20 años) y la presencia de células T activadas permanentemente que expresan PD-1+, CD38+ en la circulación durante años, que se encontraron en MDH con apariciones DHR simultáneas, secuenciales o distantes, sugiriendo que una DHR severa inicial puede alterar el sistema inmunitario permanentemente y cambiarlo a un trastorno inmunitario crónico.
No se usan pruebas de provocación para definir MDH. Las pruebas de provocación están contraindicadas en DHR grave y son peligrosas en pacientes con tendencia a reaccionar a más medicamentos. Sin embargo, serían útiles en la MDH debido a una terapia combinada ya que la conclusión de que ambos fármacos participan en la obtención de DHR solo se basa en pruebas in vivo o in vitro positivas para ambos fármacos.
El grupo de trabajo de este artículo propone las siguientes acciones para reducir el riesgo de desarrollo de MDH en pacientes con reacciones severas mediadas por células T: (1) minimizar el uso de otros medicamentos; (2) omitir los antipiréticos; (3) evitar los antibióticos a menos que estén absolutamente indicados; (4) si es necesario, elija medicamentos que puedan administrarse a una dosis más baja (posiblemente <50 mg/día); (5) amortiguar la hiperactivación del sistema inmunológico con esteroides; y (6) tratar de crear un intervalo libre de tratamiento de días a semanas.