Biologic Agents for the Treatment of Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps. Fecha: Martes 29 de enero
Biologic Agents for the Treatment of Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps.
Authors:
Kartush AG1, Schumacher JK2, Shah R1, Patadia MO1
1 Department of Otolaryngology, Head and Neck Surgery, Loyola University Medical Center, Maywood, Illinois.2 Department of Internal Medicine. Affiliate clinician: Loyola University Medical Center, Maywood, Illinois.
Abstract:
BACKGROUND:
Chronic rhinosinusitis with nasal polyposis is a complex inflammatory disorder, which is often recalcitrant to medical and surgical management. Recently, biologic agents have been studied as an adjunct treatment for this patient population.
OBJECTIVE:
The purpose of this study is to examine the role of biologic agents for chronic rhinosinusitis patients by reviewing literature and clinical trials.
METHODS:
A comprehensive review of literature and clinical trials-both recently completed and ongoing-was undertaken to examine up-to-date evidence of current biologic therapy and its role in chronic rhinosinusitis patients-including anti-IgE, anti-IL-4, anti-IL-5, anti-IL-13, and GATA-3 DNAzyme.
RESULTS:
Specific biologic agents discussed include omalizumab, reslizumab, mepolizumab, benralizumab, dupilumab, and Hgd40/SB010. Risks, side effects, and administration information are also reviewed. An algorithm for the use of biologics in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyposis is proposed.
CONCLUSION:
These treatments have promising results and may prove to be an important adjunct for patients with recalcitrant sinus disease.
DOI: 10.1177/1945892418814768
Agentes biológicos para el tratamiento de Rinosinusitis crónica con pólipos nasales
ResponderEliminarIntroducción
La rinosinusitis crónica (SRC) es un trastorno inflamatorio complejo que afecta a aproximadamente el 10% de la población en los Estados Unidos. Es un síndrome clínico con múltiples fenotipos de la enfermedad, que abarcan diferentes
patrones inflamatorios y de remodelación
Se considera a la rinosinusitis con poliposis nasal CRSwNP una forma más grave que a la rinosinusitis crónica sin poliposis nasal CRSsNP.
La presencia de poliposis se caracteriza más a menudo por vías Th2 (Actualmente perfil T2) locales involucrando inflamación eosinofílica y niveles elevados de IL-5 e IgE.
Se teoriza que los pólipos pueden desarrollarse secundaria a la reacción inflamatoria estimulada por la liberación de materiales tóxicos de los eosinófilos. Sin embargo, la inflamación no eosinofílica dominada por
las vías Th1 y Th17 también pueden verse dando como resultado
perfiles de citoquinas variados entre los pacientes con rinosinusitis sin poliposis.
Recientemente, los agentes biológicos han sido estudiados en ensayos clínicos como tratamiento complementario para esta población de pacientes dado éxito demostrado en el tratamiento pacientes con asma y dermatitis atópica.
Manejo actual .
El tratamiento médico básico actual para CRSwNP y CRSsNP varía levemente, según la Declaración de Consenso Internacional 2016 sobre Alergia y Rinología, ya que CRSwNP se asocia con una inflamación eosinofílica local intensa con altos niveles de IL-5.
El pilar de la terapia médica para ambos fenotipos, incluyen irrigaciones con solución salina nasal y aerosoles intranasales de corticosteroides para el tratamiento de mantenimiento y corticosteroides sistémicos con antibióticos para las exacerbaciones agudas.
Un curso breve de corticosteroides orales y desensibilización a la aspirina (para pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina) solo se recomienda en el tratamiento de pacientes con pólipos nasales.
Los tratamientos opcionales incluyen la terapia con macrólidos tanto para CRSsNP como para CRSwNP, mientras que los anti-leucotrienos solo han demostrado ser beneficiosos para CRSwNP. Los antibióticos están disponibles para el tratamiento exacerbaciones infecciosas de la enfermedad basal. Si los pacientes aún no experimentan alivio de los síntomas, se puede considerar la cirugía endoscópica del seno para aliviar la obstrucción, extirpar el tejido inflamatorio y facilitar el flujo aéreo.
La cirugía no se considera curativa; sin embargo, proporciona un mejor acceso para cierto tipo de pacientes.
La tasa de éxito de la gestión médica actual de CRS se estima en aproximadamente 50% , y el fracaso de la gestión médica y quirúrgica es más probable en ciertos fenotipos, incluyendo poliposis nasal, asma comórbida, aspirina exacerbada enfermedad respiratoria (AERD), rinosinusitis micótica alérgica (AFRS).
Anticuerpos anti-IgE
“Omalizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IgE que se une al receptor Fc de alta afinidad de la IgE “ NOTA AL EDITOR: se cita como mecanismo de accion del Omalizumab , recordar que se une al 3er dominio constante de la cadena pesada de inmunoglobulina E. Se cita
Allosteric mechanism of action of the therapeutic anti-IgE antibody omalizumab
Anna M. Davies, Elizabeth G. Allan, Anthony H. Keeble, Jean Delgado, Benjamin P. Cossins, Alkistis N. Mitropoulou, Marie O. Y. Pang, Tom Ceska, Andrew J. http://www.jbc.org/content/292/24/9975
Significativamente reduciendo las concentraciones séricas de IgE libres. También tiene un efecto secundario que resulta en la regulación a la baja del receptor de alta afinidad en basófilos, mastocitos y células dendríticas.
Esto es clínicamente beneficioso en pacientes con CRSwNP y Asma comórbida dada la alta incidencia de eosinófilos, proteína catiónica del eosinófilo e IgE en el tejido del pólipo nasal.
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo ensayo de fase II, Gevaert et al. Ha demostrado una significativa reducción en la puntuación total del pólipo nasal endoscópico (una medida escala de clasificación de pólipos tamaño, ubicación y grado de obstrucción) y síntomas asociados alérgicos en pacientes no alérgicos con pólipos nasales y asma.
ResponderEliminarEn una revisión sistemática realizada por Tsetsos et al. comparando los resultados del ensayo clínico aleatorizado realizado por Gevaert et al. con Pinto et al. que exploró la eficacia del Omalizumab como alternativa terapéutica alternativa en pacientes con CRSwNP y asma comórbida. La mejoría clínica se midió tanto a través de la puntuación total de pólipos (TPS) antes y después del tratamiento, opacificación sinusal en tomografía computarizada Imágenes (CT), medidas de calidad de vida y flujo de aire nasal pico inspiratorio nasal de flujo y olfato (UPSIT).
Los ensayos realizados por Pino et al. no encontraron diferencias.
Anti IL 5
Las células Th2 activadas sintetizan y liberan citoquinas, incluyendo IL-4, IL-5 e IL-13, que están involucrados en el aumento de la producción local de IgE.
IL-5 es un factor clave de eosinofilia, quimiotaxis, diferenciación, activación, y la supervivencia de los eosinófilos, por lo que evitar que la IL-5 se una a a la subunidad a IL-5R (IL-5Ra) en la superficie de los eosinófilos es una estrategia terapéutica prometedora ya que la IL-5 ha demostrado ser prominente en el 80% de los pólipos nasales en ciertas poblaciones.
Reslizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IL-5 que se une a IL-5, evitando que se una a la subunidad alfa del receptor de la IL-5. La FDA aprobó su uso en Marzo de 2016 para uso con otros medicamentos para el asma para tratamiento de mantenimiento del asma eosinofílica severa en pacientes mayores de 18 años.
La administración es por Infusión intravenosa durante 30 minutos, y el régimen de dosificación es de 3 mg / kg una vez cada 4 semanas.
En un estudio aleatorizado, doble ciego, placebo ensayo controlado, Gevaert et al. evaluó los efectos de una sola inyección de 1 mg / kg de reslizumab en 8 pacientes con poliposis nasal. La medicación fue segura y bien tolerada con 5 de los 8 pacientes totales que mostraron mejoría en TPS por hasta 12 semanas. La mitad de los pacientes quienes recibieron una infusión de 3 mg / kg experimentaron una reducción en TPS durante 4 semanas y los niveles nasales locales elevados de IL-5 , en comparación con los niveles sistémicos, fueron predictivos de una respuesta positiva al Reslizumab.
Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IL-5. Con el mismo mecanismo de acción que el Reslizumab. Eso fue aprobado por la FDA en 2015 para tratamiento de mantenimiento del asma eosinófila grave refractaria a los corticosteroides inhalados en pacientes mayores de 12 años.
Mepolizumab se administra como estándar dosis de 100 mg mensuales de inyecciones subcutáneas independientemente de peso.
Anti IL-4 / IL-13 Anticuerpos
ResponderEliminarDupilumab es un anticuerpo monoclonal anti-IL-4 que
funciones dirigidas a la cadena alfa de IL-4Ra, un
Receptor común tanto para IL-4 como para IL-13. Estas 2 citoquinas juegan un papel destacado en la vía Th2 y patogenia de la formación de pólipos nasales.
Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se realizó en pacientes con CRSwNP, con o sin asma concomitante, refractaria a corticoesteroides intranasales. Se administró una dosis de carga de dupilumab subcutáneo, seguida de dosificación semanal.
Se encontró mejoras significativas en la clínica, medición endoscópica,
puntos finales radiográficos y farmacodinámicos, y
mejora en la calidad de vida. Además , fue el único anticuerpo monoclonal que demostró mejorar significativamente olfato medido por UPSIT (Universidad de
Prueba de identificación de olor de Pennsylvania) puntuación.
Dupilumab fue seguro y bien tolerado.
GATA 3
Supresión de GATA-3, Hgd40 es una ADNzima GATA-3, que es una terapia novedosa que se dirige a un factor de transcripción corriente arriba de la Th2 vía inflamatoria. GATA-3 se considera el "interruptor maestro" de la enfermedad asociada con este particular y se sobreexpresa en pacientes con pólipos nasales, asma y dermatitis atópica. Fue desarrollada para ingresar a las células T y usar una enzima catalítica para reducir la expresión del ARN de GATA-3 y posteriormente disminuir las reacciones de Th2. En un estudio aleatorizado, ensayo doble ciego, controlado con placebo, una forma inhalada de Hgd40 — SB010 — disminuyó significativamente respuestas asmáticas tempranas y tardías en pacientes con asma alérgica y marcadores asociados a Th2. Los ensayos de fase I y II se han completado en pacientes con asma y dermatitis atópica, en los últimos años. Esta enzima tiene un alto potencial para el tratamiento futuro de otras enfermedades reguladas por esta vía, incluida la poliposis nasal.