Hypersensitivity Reactions to Proton-Pump Inhibitors: Clinical Presentation, Diagnosis, and Management. Lunes 13 de abril
Hypersensitivity Reactions to Proton-Pump Inhibitors: Clinical Presentation, Diagnosis, and Management
Authors: Seçil Kepil Özdemir 1, Sevim Bavbek 2
Abstract
Background: Proton-pump inhibitors (PPI) are one of the most commonly prescribed drugs, and they are generally well tolerated. However, several immediate and delayed hypersensitivity reactions due to PPIs have been reported. Objective: To review the clinical characteristics and management of immune-mediated immediate and delayed hypersensitivity reactions to PPIs. Methods: We performed a search of a medical literature data base from January 1980 to October 2019 by using keywords that included "proton-pump inhibitors" and "hypersensitivity." Results: Anaphylaxis is the most-common clinical presentation in patients with immediate hypersensitivity reactions to PPIs, followed by urticaria and/or angioedema. Occupational contact dermatitis, maculopapular eruption, fixed drug eruption, symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema, and severe cutaneous adverse reactions, such as Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, and acute generalized exanthematous pustulosis have also been reported with PPIs. Conclusion: The current knowledge and severity of the reported reactions indicated the importance of consideration of a causal relationship between hypersensitivity reactions and PPIs, and awareness of the existence of cross-reactivity among PPIs.
DOI: http://doi.org/10.2500/aap.2020.41.190033
La introducción de los inhibidores de bomba de protones, ha trasformado el manejo de enfermedades relacionadas con el aumento en la producción de ácido gástrico y ha minimizado el papel de la cirugía en estas patologías. Más de 400 reacciones inmediatas y 140 tardías se han informado hasta el momento en relación con IBP y en la última década han ido en aumento probablemente debido al incremento en su consumo.
ResponderEliminarLos IBP están formados por un anillo bencimidazol y un anillo de piridina, pero varían en la sustitución específica del anillo lateral. Omeprazol, esomeprazol y pantoprazol son parte del subconjunto bencimidazol, mientras que rabeprazol y lansoprazol no. Los inhibidores de bomba de protones son los inhibidores más potentes de la secreción de ácido gástrico y generalmente son bien tolerados, con una baja incidencia de efectos adversos, sin embargo se han informado reacciones anafilácticas debidas a estos y en la última década, han aumentado las reacciones de hipersensibilidad, posiblemente relacionadas con el aumento de su consumo. Se ha observado una proporción significativa de pacientes con hipersensibilidad inmediata con más de un episodio relacionado con el mismo medicamento; esto probablemente esté relacionado con el hecho que estos medicamentos generalmente no son considerados por los médicos causantes de reacciones de hipersensibilidad.
Esta revisión se centró en las características clínicas, enfoque diagnóstico y manejo de la hipersensibilidad inmediata y tardía en las reacciones a los IBP.
Reacciones de hipersensibilidad inmediata
ResponderEliminarLas reacciones mediadas por IgE representan la mayoría de reacciones de hipersensibilidad a los IBP. Identificaron 12 estudios que evaluaron un total de 395 pacientes con 416 reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato. Los culpables involucrados en las reacciones variaron entre países, lansoprazol en estudios de Turquía, esomeprazol y lansoprazol en un estudio de Italia y omeprazol en estudios de España. Esto es un problema relacionado con los patrones de prescripción porque lansoprazol es el IBP más formulado en Turquía, y se informó que el omeprazol era el más consumido en España. La anafilaxia fue la presentación clínica más común en pacientes con reacciones de hipersensibilidad inmediata a los IBP (163 pacientes 53,6%), seguido de urticaria y / o angioedema (134 pacientes 44,1%). Sin embargo, hay informes de casos de anafilaxia tardía a los IBP hasta 24 horas después de la ingesta. Un paciente, con antecedentes de anafilaxia después de 7 horas de la última dosis de pantoprazol, una prueba intradérmica fue positiva, lo que sugiere un mecanismo de hipersensibilidad inmediata. Esto puede explicarse por la cubierta entérica de los IBP, lo que puede causar un retraso en el inicio de la reacción. También se planteó la hipótesis de que polimorfismos en el citocromo P450 CYP2C19 (asociado con un fenotipo de metabolizador lento) podría estar relacionado con el tiempo de aparición de anafilaxia. Por lo tanto, en pacientes con síntomas típicos de reacción inmediata inmediato a los IBP con inicio tardío (hasta 24 horas) un mecanismo mediado por IgE puede aún ser posible, y estos pacientes también deberían ser evaluados con pruebas cutáneas inmediatas.
Enfoque diagnóstico: las pruebas cutáneas son muy importantes para la evaluación de las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos. Sin embargo, a menudo no se realizan pruebas cutáneas de medicamentos debido a la falta de información estandarizada sobre pruebas específicas y sus concentraciones. Con reacciones de hipersensibilidad inmediata a IBP, varios estudios han demostraron que las pruebas cutáneas son útiles para su diagnóstico y que las concentraciones no irritantes para prick test, y pruebas intradérmicas han sido definidas. Como regla general, las pruebas cutáneas deben preceder las pruebas de provocación con el culpable o la alternativa en pacientes con reacciones de hipersensibilidad inmediata a IBP. Aunque diferentes estudios obtuvieron diferentes valores de sensibilidad (50.0- 66,7%). una especificidad completa se ha informado en todos estos estudios. Un total de 96 controles sanos fueron incluidos en estudios previos hasta la fecha y la tasa de falsos positivos de la prueba cutánea a los IBP no ha sido reportada hasta ahora. Se han recomendado las siguientes concentraciones : omeprazol prick test 40 mg/ml intradérmica 4 mg/ml lansoprazol prick test 30 mg/ml intradérmica 1.5 mg/ml pantoprazol prick test 40 mg/ml intradérmica 4 mg/ml rabeprazol prick test 20 mg/ml intradérmica 2 mg/ml esomeprazol prick test 40 mg/ml intradérmica 4 mg/ml. Solo preparaciones intravenosas inyectables de IBP deben usarse para las pruebas intradérmicas; además sugieren que las pruebas de provocación oral solo deben realizarse en casos de resultados negativos en pruebas cutáneas, para descartar el diagnóstico o para encontrar un IBP alternativo para el paciente, en reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato. Un estudio reciente evaluó el uso de la prueba de activación de basófilos para diagnosticar la hipersensibilidad a omeprazol y descubrió que la prueba de activación de basófilos con omeprazol es útil para el diagnóstico, con una sensibilidad del 73.8% y una especificidad (100%). En este estudio, 57% de pacientes con un resultado negativo en la prueba cutánea con omeprazol obtuvo resultados positivos con la prueba de activación de basófilos; combinando prueba cutánea y prueba de activación de basófilos, el 86% de los pacientes podrían ser diagnosticados. La prueba de activación de basófilos puede ser una herramienta prometedora para diagnosticar la alergia al omeprazol, pero se requieren más estudios incluyendo el uso de otros IBP para evaluar el papel de esta prueba en el diagnóstico de hipersensibilidad inmediata.
ResponderEliminarAbordaje: la reactividad cruzada existe entre varios IBP sin embargo, los patrones de reactividad cruzada han sido muy variables y no consistentes entre los estudios, es probable que la familia esté relacionada con la estructura orgánica similar de estos IBP. Los IBP consisten en un bencimidazol y un anillo pirimidina, pero hay variación en la sustitución específica del anillo lateral. Omeprazol y pantoprazol tienen un metoxi y un cadena difluorometoxi, respectivamente, en su anillo benzimidazol, mientras que lansoprazol y rabeprazol no tienen modificaciones en ese anillo, pero los anillos de pirimidina tienen una cadena trifluoroetoxi y metoxipropoxi, respectivamente. Informes anteriores sobre reacciones a los IBP describen la presencia de reactividad cruzada de todo el grupo, y hay informes de casos que demuestran reactividad cruzada entre lansoprazol y rabeprazol. Cuatro patrones generales de reactividad cruzada han sido identificados, en base a los artículos publicados. Hipersensibilidad de todo el grupo, hipersensibilidad a omeprazol esomeprazol-pantoprazol, hipersensibilidad a lansoprazol rabeprazol y sensibilidad selectiva a un solo IBP. Sin embargo, no todos las reacciones observadas en algunos estudios previos pueden ser explicados por estos patrones. En un estudio anterior de Turquía, el IBP más frecuentemente involucrado fue el lansoprazol y muchos patrones diferentes de reactividad cruzada se observaron. A pesar de las diferencias moleculares, el patrón de reactividad cruzada más común fue lansoprazol y pantoprazol en ese estudio. En general no se pueden extraer conclusiones de un análisis de reactividad cruzada, hace falta un análisis exhaustivo de alergia a medicamentos para encontrar alternativas seguras y no suponiendo reactividad cruzada de todo el grupo. Los médicos deberían ser consciente de la posible reactividad cruzada entre los IBP; sin embargo, un IBP seguro y alternativo generalmente puede ser detectado por un minucioso estudio de alergia a medicamentos en hipersensibilidad de tipo mediato. Un protocolo exitoso de desensibilización oral ha sido informado en un solo paciente con reacción anafiláctica inducida por omeprazol y resultados positivos de pruebas cutáneas con omeprazol y pantoprazol. La desensibilización oral fue realizada en dosis crecientes, a intervalos de 20 minutos, con dosis inicial de 0.001 mg. Una dosis final de 16 mg después de 5,6 horas. El procedimiento se realizó sin incidentes y se completó 14 días de tratamiento sin evidencia de hipersensibilidad .En los casos en que es necesario un IBP para el tratamiento y una alternativa segura no se puede encontrar, la desensibilización puede ser un enfoque racional.
ResponderEliminarReacciones de hipersensibilidad tardía
ResponderEliminarPresentación clínica. Pueden variar desde erupción maculopapular leve y erupción fija a medicamentos hasta reacciones cutáneas graves y fatales, como Síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica y erupción por drogas con eosinofilía y síntomas sistémicos. Los datos con IBP son limitados; se identificaron dos grandes estudios y varios informes de casos que evaluaron un total de 133 pacientes con reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado. El estudio más es un estudio de serie de casos de 14 años de Taiwán, que informó 69 casos, incluidos 29 pacientes con erupción maculopapular leve, 27 pacientes con Steven Johnson y / o TEN, 2 pacientes con erupción fija por medicamentos, 1 paciente con pustulosis exantemática aguda generalizada y 10 pacientes con eosinofilía con síntomas sistémicos. Los períodos de latencia promedio de exposición fueron 18.6, 20.8, 7.0 y 27.2 días para erupción maculopapular leve, síndrome de Steven Johnson y / o necrolisis epidérmica toxica, pustulosis exantemática aguda generalizada y eosinofilía con síntomas sistémicos, respectivamente.
SJS, TEN y DRESS son reacciones de hipersensibilidad tardía graves, potencialmente mortales que pueden resultar en discapacidad o muerte. Un total de 32 casos de SSJ y / o TEN se han reportado debido a IBP (14 a esomeprazol, 8 a omeprazol, 7 a lansoprazol, 2 a pantoprazzole y 1 a dexlansoprazol). 18 casos de pacientes con DRESS debido a IBP también han sido reportados (11 a esomeprazol, 4 a pantoprazol, 2 a lansoprazol y 1 a omeprazol). Lin et Alabama reportaron 29 casos de MPE: 13 a esomeprazol, 7 a omeprazol, 7 a lansoprazol, 1 a pantoprazol y 1 a dexlansoprazol. Seis casos de pacientes con FDE debido a IBP también se han reportado (tres a esomeprazol, dos para omeprazol y uno a pantoprazol). Dos casos de pacientes con SDRIFE (exantema intertriginoso flexural y simétrico relacionado con las drogas), y fueron inducidos por omeprazol. Solo hay un caso de un paciente con PEGA atribuido a los IBP, y se debió a esomeprazol. Si evaluamos las reacciones hipersensibilidad tardía informadas con excepción de los casos de dermatitis de contacto ocupacional, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad a los IBP se debieron a esomeprazol (n = 42/92 [45.6%]), seguido de omeprazol ( n = 23/92 [25.0%]), lansoprazol ( n = 17/92 [18.5%]), pantoprazol ( n = 8/92 [8.7%]) y dexlansoprazol ( n = 2/92 [2.2%]). La mortalidad fue reportada en cinco de estos 92 pacientes (5.4%), con reacciones de hipersensibilidad tardía manifestadas por, cuatro pacientes debido a NET y un paciente debido a DRESS.
Los médicos deben tener en cuenta las reacciones de hipersensibilidad tardía a IBP (DHR), debido a que un retraso en la diagnostico y un retraso en la interrupción del medicamento culpable puede causar una mayor mortalidad.
ResponderEliminarSe ha demostrado que los IBP muestran una fuerte capacidad de sensibilización cutánea, lo que sugiere que estaos medicamentos tienen un potencial de causar alergia de contacto. Por lo tanto, el contacto directo de las formulaciones de IBP se debe evitar. El contacto directo de IBP con la piel normalmente se evitaría mediante el uso de recubrimiento entérico en el ámbito laboral, varios casos de dermatitis de contacto por exposición a omeprazol durante fabricación han sido reportados. Ghatan y col. Informaron la mayor serie de casos de sensibilización ocupacional con omeprazol hasta el momento. Este estudio evaluó 96 trabajadores que informaron posibles síntomas alérgicos después exposición ocupacional al omeprazol. Prueba de parche y una prueba de transformación de linfocitos confirmó hipersensibilidad en 36 pacientes al omeprazol.
Los trabajadores farmacéuticos fueron los más sensibilizados como resultado de la exposición ocupacional; sin embargo, dermatitis de contacto alérgica en un criador de caballos y en la región cefálica de una persona, debido al contacto con un producto veterinario que contiene omeprazol también ha sido reportado. La gran mayoría los casos de dermatitis de contacto ocupacional se debieron a omeprazol; algunos casos inducidos por lansoprazol y pantoprazol también han sido reportados. Sanz-Gallen y col. informaron un trabajador farmacéutico con una erupción cutánea y edema facial recurrente en el trabajo. Esta interesante el caso mostró positividad tanto en pruebas de punción cutánea como en pruebas de parche con omeprazol, que sugiere sensibilización regional ocupación, implicada tanto con hipersensibilidad tipo I como con tipo IV.
ResponderEliminarEnfoque diagnóstico: datos con respecto al diagnóstico y el papel de la prueba de parche en la hipersensibilidad retardada inducida por IBP y las reacciones de actividad son escasas. Lin y col. Realizaron pruebas de parche en siete pacientes con los IBP causales e informaron positividad en cuatro de ellos (57%). Barbaud y col. reportaron positividad con pruebas de parche con IBP en cinco pacientes con DRESS. Caboni y col. informaron un resultado positivo de la prueba de parche con esomeprazol en un paciente con DRESS; este paciente tuvo una reaparición de DRESS 60 horas después de la prueba del parche, lo que sugiere que se debe tener precaución en las pruebas alergológicas de reacciones adversas graves a medicamentos.
Abordaje: como se informó en reacciones de hipersensibilidad inmediata, la reactividad cruzada también se ha observado en reacciones de hipersensibilidad tardía debido a los IBP. La provocación con el implicado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad tardía severa pueden causar una recurrencia fatal de la reacción y no se sugiere. En casos con una necesidad de tratamiento, la elección del IBP alternativo puede basarse en resultados de pruebas de parche o pruebas de activación de linfocitos. La desensibilización no parece ser una alternativa con la información actual.
ResponderEliminarLos IBP, son medicamentos de uso común y hay informe de varias reacciones de hipersensibilidad inmediata y tardía debido a IBP.
Las características clínicas y el manejo de las reacciones de hipersensibilidad inmediata y tardía son importantes para el Alergologo dada la alta incidencia de uso de estos medicamentos.
Ademas, se debe tener en cuenta que la anafilaxia es la presentación clínica más común en pacientes con reacciones de hipersensibilidad inmediata a los IBP, seguida de urticaria y / o angioedema.
No hay un patron establecido de reactividad entre grupos de IBP, por lo que surge la duda cual es el verdadero mecanismo que genera la reaccion en estos pacientes y se debe tener en cuenta que normalmente son medicamentos que no se usan como monoterapia por lo que es importante además tener claridad acerca del culpable en la reaccion.