AR101 Oral Immunotherapy for Peanut Allergy. Miércoles 22 de abril
AR101 Oral Immunotherapy for Peanut Allergy
Authors: The PALISADE Group of Clinical Investigators
Abstract
BACKGROUNDPeanut allergy, for which there are no approved treatment options, affects patients who are at risk for unpredictable and occasionally life-threatening allergic reactions.
METHODS
In a phase 3 trial, we screened participants 4 to 55 years of age with peanut allergy for allergic dose-limiting symptoms at a challenge dose of 100 mg or less of peanut protein (approximately one third of a peanut kernel) in a double-blind, placebo-controlled food challenge. Participants with an allergic response were randomly assigned, in a 3:1 ratio, to receive AR101 (a peanut-derived investigational biologic oral immunotherapy drug) or placebo in an escalating-dose program. Participants who completed the regimen (i.e., received 300 mg per day of the maintenance regimen for approximately 24 weeks) underwent a double-blind, placebo-controlled food challenge at trial exit. The primary efficacy end point was the proportion of participants 4 to 17 years of age who could ingest a challenge dose of 600 mg or more, without dose-limiting symptoms.
RESULTS
Of the 551 participants who received AR101 or placebo, 496 were 4 to 17 years of age; of these, 250 of 372 participants (67.2%) who received active treatment, as compared with 5 of 124 participants (4.0%) who received placebo, were able to ingest a dose of 600 mg or more of peanut protein, without dose-limiting symptoms, at the exit food challenge (difference, 63.2 percentage points; 95% confidence interval, 53.0 to 73.3; P<0.001). During the exit food challenge, the maximum severity of symptoms was moderate in 25% of the participants in the active-drug group and 59% of those in the placebo group and severe in 5% and 11%, respectively. Adverse events during the intervention period affected more than 95% of the participants 4 to 17 years of age. A total of 34.7% of the participants in the active-drug group had mild events, as compared with 50.0% of those in the placebo group; 59.7% and 44.4% of the participants, respectively, had events that were graded as moderate, and 4.3% and 0.8%, respectively, had events that were graded as severe. Efficacy was not shown in the participants 18 years of age or older.
CONCLUSIONS
DOI 10.1056/NEJMoa1812856
Relatoría
ResponderEliminarOral Immunotherapy for Peanut Allergy
La prevalencia de la alergia al maní entre niños en los Estados Unidos y otros países industrializados están en aumento. La alergia al maní generalmente persiste en la edad adulta, en ocasionalmente pone en peligro la vida y representa la mayoría de las muertes relacionadas con la alergia a alimentos.
El estándar de atención ha sido una dieta de eliminación estricta y la administración oportuna de medicamentos de rescate en caso de una reacción alérgica a la exposición accidental.
Estudios anteriores han sugerido que la inmunoterapia oral es una estrategia potencial para el tratamiento.
Desde la evidencia de múltiples ensayos en etapas iniciales están limitados por pequeños
tamaños de muestra y diferentes métodos. AR101 es un nuevo producto biológico oral derivado del maní , medicamento que entrega una dosis de mantenimiento diaria objetivo
de 300 mg de proteína de maní con una caracterizada de perfil proteico.
Estudio de inmunoterapia oral de AR101 para la desensibilización (PALISADE), una fase 3 internacional, aleatorizada, doble ciego, controlada con placebo, fase 3 ensayo, para evaluar la eficacia y seguridad de AR101 en niños y adultos con alergia al maní.
Métodos
ResponderEliminarEstudio multicéntrico, doble ciego, ensayo de fase 3 controlado con placebo en 66 sitios en 10 países de América del Norte y Europa. Personas de 4 a 55 años de edad que tenían antecedentes clínicos de la alergia al maní y los resultados de las pruebas de apoyo fueron
se considera elegible para participar en el juicio si tenían una IgE sérica específica de maní
nivel de al menos 0,35 kUA , un diámetro medio de ronchas que fue al menos 3 mm más grande que el control negativo en la prueba de punción cutánea para el maní, o ambos.
El análisis de la población fue de 4 a 17 años.
En la proyección, todos los los participantes tuvieron una reacción alérgica, con síntomas de dosificación limitantes, a no más de 100 mg de proteína de maní (equivalente a aproximadamente uno tercio de un grano de maní) durante una doble ciega, desafío alimentario controlado con placebo.
Aleatorización y cegamiento
Los participantes elegibles fueron asignados al azar, en un Relación 3: 1, para recibir AR101, un derivado de maní producto farmacéutico o el placebo correspondiente. La aleatorización fue realizado de acuerdo con una aleatorización central
calendario de bloques permutados al azar, con el uso de un sistema interactivo en línea.El producto en investigación y el placebo fueron
administrado diariamente como un polvo oral en dosis graduadas que se proporcionaron en cápsulas separables (dosis de 0.5, 1, 10, 20 o 100 mg) o
sobres de aluminio laminado (300 mg). Las cantidades de
El producto en investigación administrado se informa como miligramos de proteína de maní (o peso equivalente para placebo). Cápsulas o bolsitas se abrieron, y el contenido se mezcló a fondo con unas cucharadas de la edad apropiada, comida sin calentar en un vehículo que eligió el participante. Los participantes que calificaron pasaron por un día, supervisado, fase inicial de aumento de la dosis (de 0,5 mg a 6 mg); una fase de dosis creciente, durante la cual la dosis se incrementó gradualmente cada 2 semanas
de 3 mg a 300 mg; y una fase de mantenimiento de 24 semanas, durante la cual la dosis fue de 300 mg. ELa duración del ensayo fue de aproximadamente 12 meses.
Al final de la visita de prueba, una salida doble ciego, el desafío alimentario controlado con placebo se realizó de manera similar al alimento de detección desafío, pero el desafío de salida de comida incluyó dosis adicionales de 300 mg, 600 mg y 1000 mg de proteína de maní, según lo tolerado (es decir, como podría ser ingerido sin síntomas limitantes de la dosis)
Puntos finales y evaluaciones
ResponderEliminarSe consideró que los participantes no habían tenido respuesta al régimen de prueba si no pudieron completar la fase de dosis creciente por semana 40 o el ensayo completo en la semana 68 o si lo hicieron No emprender el desafío de salida de alimentos. Todos
participantes que completaron el mantenimiento fase y sufrió el desafío de salida de alimentos se consideró que tenían datos que podrían evaluarse.
Resultados
Participantes
Los sitios de prueba evaluaron a 842 personas, 750 de las cuales tenían entre 4 y 17 años de edad, para identificar 555 participantes elegibles con alergia al maní que
luego se sometió a aleatorización. De los 555 participantes elegibles, 499 tenían entre 4 y 17 años. Un total de 551 participantes recibieron al menos uno dosis de AR101 o placebo. Entre los 92 personas mayores de 17 años que se sometieron a pruebas de detección, 56 fueron elegibles para su inclusión y se sometió a aleatorización, y 55 recibieron
al menos una dosis de AR101 o placebo.
Las características basales de los participantes de 4 a 17 años de edad fueron consistentes con alergia al maní y estaban bien equilibrados entre los dos grupos de prueba. Una mayoría de los participantes tenían antecedentes de anafilaxis de maní (72%), asma (53%) y múltiples alergias alimentarias (66%). La mediana de la dosis máxima tolerada de
proteína de maní en el desafío de cribado de alimentos fue de 10 mg. Entre los participantes de 4 a 17 años de edad, 294 de 372 (79.0%) en el grupo de drogas activas
y 115 de 124 (92.7%) en el grupo placebo completado el régimen de prueba según el protocolo y tenía datos del desafío de salida de alimentos que podrían ser evaluado.
Eficacia
Entre los participantes de 4 a 17 años, 250 de 372 participantes (67,2%) en el grupo de drogas activas fueron capaces de ingerir una dosis única de al menos 600 mg de proteína de maní durante el desafío alimentario de salida con no más que síntomas leves, en comparación con 5 de 124 (4.0%) en el grupo placebo, que produjo una diferencia entre grupos de 63.2 puntos porcentuales (intervalo de confianza [IC] del 95%,
53,0 a 73,3; P <0,001). Para los dos primeros puntos finales secundarios clave de tolerar los 300 mg dosis y la dosis de 1000 mg durante la salida de alimentos desafío, las tasas de respuesta en el fármaco activo grupo fueron 76,6% y 50,3%, respectivamente, como en comparación con 8.1% y 2.4%, respectivamente, en el grupo placebo (P <0.001 para ambas comparaciones). Durante el desafío alimentario de salida, el la gravedad máxima de los síntomas fue moderada en 25% de los participantes en el grupo de drogas activas
y 59% de aquellos en el grupo placebo y graves en 5% y 11%.
El cuarto análisis secundario clave comparado los porcentajes de participantes de 18 a 55 años de edad que podría tolerar una dosis de 600 mg durante El desafío de la comida de salida. La diferencia entre la tasa en el grupo de drogas activas (41.5%) y la
ResponderEliminarla tasa en el grupo placebo (14.3%) no alcanzó significancia estadística. Entre los participantes de 4 a 17 años de edad en el grupo de fármaco activo, el suero específico de maní Los niveles de IgG4 aumentaron desde el inicio y el diámetros medios de ronchas en las pruebas de punción cutánea para maní disminuido desde la línea de base. La diferencia entre grupos con respecto al cambio en el nivel de IgE específica de maní desde el inicio hasta el El final del ensayo no fue significativo.
Los datos para los participantes de 4 a 17 años de edad. se dividieron según la edad (niños [de 4 a 11 años) años] vs. adolescentes [12 a 17 años]).
Entre todos los participantes de 4 a 17 años de edad, 10% de los participantes en el fármaco activo grupo recibió epinefrina de rescate durante el salir del desafío alimentario, en comparación con el 53% de aquellos en el grupo placebo, a pesar de una tasa similar
del uso de epinefrina de rescate al inicio del estudio detección del desafío alimentario. Un total del 1% de los participantes en el grupo de drogas activas recibió un segundo
dosis de epinefrina durante el desafío alimentario de salida, en comparación con el 15% de aquellos en el grupo placebo .
La seguridad
Excluyendo eventos que ocurrieron durante la salida desafío alimentario, encontramos que el 98.7% de los participantes de 4 a 17 años de edad en el fármaco activo grupo y 95.2% de aquellos en el grupo placebo tuvo un evento adverso durante la intervención período . En el grupo de drogas activas, 34.7% de los participantes tuvieron eventos con un mayor
gravedad de leve, y el 59.7% tuvo eventos con un mayor gravedad de moderada, en comparación con 50.0% y 44.4%, respectivamente, en el placebo. Se informaron reacciones graves en el 4,3% de los participantes en el grupo de drogas activas y en
0.8% de aquellos en el grupo placebo. Participantes en el grupo de drogas activas tuvo una mayor incidencia que aquellos en el grupo placebo de adversos
eventos que afectan el tracto gastrointestinal (85.8% vs. 69.4%), tracto respiratorio (81.2% vs. 71.8%), piel (66.9% vs. 55.6%) y sistema inmune (16.9% vs. 8.9%) (Hubo nueve eventos adversos graves entre ocho participantes (2.2%) en el grupo de drogas activas y un evento en un participante (0,8%) en el grupo placebo. En general, grave o eventos adversos severos ocurrieron en 5.6% de los participantes en el grupo de drogas activas y en
1.6% de aquellos en el grupo placebo . 43 participantes (11,6%) en el grupo de drogas activas y 3 (2,4%) en el grupo de placebo se retiró del juicio debido a efectos adversos
eventos durante el período de intervención.
Un total de 53 participantes (14,2%) en el grupo de drogas activas y 4 (3,2%) en el grupo de placebo tuvo una reacción alérgica sistémica durante el período de intervención. De estos eventos, uno fue severo (anafilaxia de grado 3) y ocurrió en el grupo de drogas activas, con el resto de los eventos en el grupo de drogas activas es leve y ocurre en 6.2% de los participantes, o moderados, ocurriendo en 7.8% de los participantes
ResponderEliminarDiscusión
En este ensayo de fase 3 de inmunoterapia oral con maní, AR101 mostró superioridad sobre el placebo en niños y adolescentes de 4 a 17 años.
El efecto en participantes de 18 a 55 años de edad No fue significativo. En general, el 67% de los participantes de 4 a 17 años de edad en el grupo de drogas activas
podría tolerar una dosis única de al menos 600 mg de proteína de maní. Un total del 50% de los participantes. 4 a 17 años de edad en el grupo de drogas activas pudimos completar todo el doble ciego, desafío alimentario de salida controlado con placebo, que fue
limitado por una dosis única de 1000 mg. Estos datos muestran que, en el contexto de una clínica ensayo, entre participantes de 4 a 17 años de edad, AR101 tenía actividad inmunomoduladora, elevada la dosis umbral de activación de la exposición al maní
la aparición de síntomas alérgicos clínicamente significativos .
El perfil de seguridad de AR101 fue similar a lo observado en un ensayo de fase 2. Los eventos adversos fueron comunes en los dos ensayos.Lo eventos serios o graves ocurrieron en menos del 6% de los participantes en el grupo de drogas activas y en menos del 2% de aquellos en el grupo placebo y las tasas de eventos ajustados a la exposición disminuyeron con el uso. Estos eventos adversos afectaron con mayor frecuencia la piel, el tracto respiratorio y tracto gastrointestinal, como ha sido previamente observado durante el uso de inmunoterapia oral, pero el tasa de retiros debido a problemas gastrointestinales.
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ResponderEliminarComo vemos este estudio se estableció en pacientes con alergia significativa al maní y con comorbilidades alérgicas que hacen de estos pacientes un foco importante para el desarrollo de reacciones anafilácticas; aunque hace falta esperar los resultados después de los 6 meses de uso del medicamento, es prometedor su administración para permitir a estos pacientes una mejor calidad de vida ante una exposición accidental. También se deben tener en cuenta las reacciones adversas que se pueden presentar con su uso esencialmente en las etapas iniciales de su administración y los costos que conlleva el uso de esta nueva terapia en nuestro medio si fuese el caso.
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