COVID-19: Attacks the 1-Beta Chain of Hemoglobin and Captures the Porphyrin to Inhibit Human Heme Metabolism
COVID-19: Attacks the 1-Beta Chain of Hemoglobin and Captures the Porphyrin to Inhibit Human Heme Metabolism
Authors: Wenzhong Liu 1,2,*, Hualan Li2
1 School of Computer Science and Engineering, Sichuan University of Science & Engineering, Zigong, 643002, China;
2 School of Life Science and Food Engineering, Yibin University, Yibin,644000, China;
* Correspondence: liuwz@suse.edu.cn;
Abstract
The novel coronavirus pneumonia (COVID-19) is an infectious acute respiratory infection caused by the novel coronavirus. The virus is a positive-strand RNA virus with high homology to bat coronavirus. In this study, conserved domain analysis, homology modeling, and molecular docking were used to compare the biological roles of certain proteins of the novel coronavirus. The results showed the ORF8 and surface glycoprotein could bind to the porphyrin, respectively. At the same time, orf1ab, ORF10, and ORF3a proteins could coordinate attack the heme on the 1-beta chain of hemoglobin to dissociate the iron to form the porphyrin. The attack will cause less and less hemoglobin that can carry oxygen and carbon dioxide. The lung cells have extremely intense poisoning and inflammatory due to the inability to exchange carbon dioxide and oxygen frequently, which eventually results in ground-glass-like lung images. The mechanism also interfered with the normal heme anabolic pathway of the human body, is expected to result in human disease. According to the validation analysis of these finds, chloroquine could prevent orf1ab, ORF3a, and ORF10 to attack the heme to form the porphyrin, and inhibit the binding of ORF8 and surface glycoproteins to porphyrins to a certain extent, effectively relieve the symptoms of respiratory distress. Since the ability of chloroquine to inhibit structural proteins is not particularly obvious, the therapeutic effect on different people may be different. Favipiravir could inhibit the envelope protein and ORF7a protein bind to porphyrin, prevent the virus from entering host cells, and catching free porphyrins. This paper is only for academic discussion, the correctness needs to be confirmed by other laboratories. Due to the side effects and allergic reactions of drugs such as chloroquine, please consult a qualified doctor for treatment details, and do not take the medicine yourself.
DOI: http://doi.org/doi.org/10.26434/chemrxiv.11938173.v6
Impresionante artciulo, que propone explicar un poco acerca de la fisiopatología de la infección viral y como se produce el daño, además de tratar de explicar como los diferentes medicamentos usados pueden tener una acción positiva en el huésped, mas por mecanismos pleiotropicos que por su propia acción.
ResponderEliminarHacen mucho énfasis en el el ciclo de la hemoglobina y explican como después de la hemólisis, las proteínas virales pueden infectar la hemoglobina. Teniendo en cuenta que algunos investigadores han calculado que las personas con algún tipo de sangre O no se infectan fácilmente con COVID-19, especulan también un nuevo punto que me parece importantísimo investigar y es que la hemólisis puede ser el método principal de infección viral de la proteína de la hemoglobina, sin embargo no se sabe si esta se causa antes o después de la hemolisis.
Ademas de esto, siguen surgiendo algunas teorías sugieren que se produce una respuesta inmune compleja y diferente de forma interindividuail después de que un paciente se enferma. Algunos pacientes desarrollan anticuerpos inmunes después de la recuperación. Según este estudio, la glicoproteína E2, la proteína de la envoltura, la fosfoproteína de la nucleocápside, orf1ab, ORF7a y ORF8 del virus podrían unirse a la porfirina. Pero a partir de la investigación actual, no está claro qué anticuerpos inmunes se han producido contra las proteínas virales.
Además, cuando un paciente entra en un período de infección grave, las proteínas estructurales virales se utilizaron principalmente para el ensamblaje del virus. Por lo tanto, no podemos encontrar inclusiones de virus notables en las células del tejido del paciente disecado.
Es un virus mas complejo de lo que pensamos, lo subestimamos, y falta todo por conocer acerca de él….
El Dr. Ubier Gómez nos hace la siguiente aclaración.
ResponderEliminarPara dar respuesta a la hipótesis del estudio anterior, es importante recordar algunas definiciones básicas:
La Hb tiene 4 subunidades: 2-alfa y 2-beta. Cada subunidad tiene un hemo unido a hierro.
El Hemo es un anillo tetrapirrolico (4 porfirinas) que contiene hierro, cuando no contiene hierro se llama porfirina.
El hierro divalente Hb puede liberar CO2 y captar O2, que forma hierro trivalente, cuando la Hb libera O2, el hierro se vuelve nuevamente divalente.
Este es un estudio en el que utilizaron modelos de homología de análisis de dominio conservado, y acoplamiento molecular, para comparar los roles biológicos proteínas del COVID y su interacción con la hemoglobina. La glicoproteína de superficie codificada por el gen ORF8, las poliproteínas orf1 ab codificadas por el gen orf1ab, la proteína ORF10 codificada por el gen ORF10 y la proteína ORF3a del gen ORF3, pueden todas ellas, unirse al hemo, en la cadena 1-beta de la hemoglobina para disociar el hierro y formar porfirinas. Esto reduciría la capacidad de la hemoglobina para transportar oxígeno y dióxido de carbono, disminuiría la hemoglobina funcional del paciente y llevaría a un exceso de hierro libre, que causaría estrés oxidativo, por lo que se produciría de manera compensatoria ferritina, para captar el hierro libre y modular la inflamación. No se debe perder de vista sin embargo, que la formación paralela de porfirinas y su elevación, ubicaría a la infección por COVID, en la categoría de porfirias adquiridas, en la que los niveles elevados de ferritina sérica, son característicos. El exceso de porfirinas podría llevar a lisis celular y ocasionar anemia hemolítica secundaria.
Llama la atención que el artículo se centra más en el papel desempeñado por el hierro libre, que en el de las porfirinas libres, que resultan tan tóxicas o más tóxicas aún que el mismo hierro libre.
La porfirina es indispensable para la síntesis del hemo. Se afirma en el artículo que las evidencias disponibles, muestran que hay demasiado hierro libre en el cuerpo, sin embargo, no cita ninguna bibliografía al respecto y por el contrario, la mayoría de los artículos hacen referencia a la disminución del hierro libre, por ejemplo el estudio de Jian-jun Xia y colaboradores, publicado en el Journal of International Medical Research, 2019, Vol. 47(1) 66–75, concluye que: “Los bajos niveles de hierro sérico están presentes en una proporción significativa de los pacientes críticamente enfermos, asociándose a mayor mortalidad hospitalaria, particularmente en pacientes mayores”.
Debe además tenerse presente que en la anemia asociada a inflamación/infección, el bloqueo en la utilización del hierro tiene un objetivo defensivo: 1. Disminuir la de utilización del hierro necesario para el crecimiento y proliferación de microorganismos y 2. Derivar el hierro hacia las células inmunitarias, aumentando el hierro en los macrófagos para catalizar la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS), contribuyendo a la muerte intracelular de los patógenos, presentándose por ende, hiposideremia, hipotransferrinemia e hiperferritinemia. El mecanismo principal se debe a bloqueo del hierro por los altos niveles de hepcidina circulatorios, debido al estímulo sobre el promotor de su gen realizada por la interleucina-6, liberada en la inflamación. Es aquí donde participa la proteína hepcidina, implicada en la regulación del hierro. La hepcidina como lo indica su nombre, se produce en el hígado y tiene como función unirse a la ferroportina, ayudando a su interiorización y posterior degradación. La movilización del hierro es así bloqueada y queda atrapado en el interior del citoplasma de entre otras células, los macrófagos, produciendo hiposideremia y disminución del aporte de hierro a los eritroblastos.
continua el comentario del Dr Gómez....
ResponderEliminarLa síntesis de la hepcidina está regulada por 4 factores: 1. Anemia, 2. Sobrecarga de hierro, 3. Hipoxia (generación de eritropoyetina) y 4. Inflamación (IL-6). La anemia, la hipoxia y la ferropenia disminuyen la síntesis de hepcidina, y la sobrecarga férrica y la inflamación la estimulan. Dado lo anterior en una infección viral con hipoxemia, sería de esperar: aumento fisiológico del nivel de ferritina, proliferación defensiva de monocitos-macrófagos, para la generación de superóxidos, y linfopenia debido a la destrucción acelerada de los linfocitos y su extensa migración al tejido pulmonar afectado.
Así pues, en los niveles de ferritina elevados se deben considerar varias causas comunes, tales como: procesos infecciosos, inflamación aguda o crónica, consumo crónico de alcohol, enfermedad hepática, insuficiencia renal, síndrome metabólico y malignidad. Los resultados de pruebas de función hepática, con elevación predominantemente de ALT y ferritina elevada, siempre deben llevar a la consideración de hepatitis viral; en cambio si la ferritina y la AST, son las elevadas, se debe considerar hepatitis tóxica. La expresión de la ferritina también está regulada por el estrés oxidativo, la respuesta hormonal (hormona tiroidea), factores de crecimiento, hipoxia-isquemia e hiperoxia. Adicionalmente las prostaglandinas, que están involucradas en la respuesta inflamatoria y febril, así como en la replicación viral, inducen la formación de ferritina en monocitos humanos, con la consecuente monocitosis.
Para concluir un par de comentarios:
1. Si bien es cierto que el SARS-CoV-2 se une a la porfirina y afecta al hemo en la cadena Beta-1 de Hb, disociando el hierro del hemo de la Hb, con disminución de su afinidad para captar O2 y desplazando la curva de disociación hacia la derecha, esto probablemente juega un papel muy tangencial en la baja saturación de oxígeno de los pacientes, ya que generalmente la SpO2 coincide con la PaO2, en los gases arteriales de los afectados por COVID.
2. La presencia del hemo (porfirina con hierro) es el factor retroalimentador negativo de la síntesis del hemo, y reprime a la enzima ALA-sintetasa (ALAS), responsable del paso inicial la producción de porfirinas, por lo que la disminución del hemo, aumentaría la producción de sus precursores, llevando a la acumulación de los metabolitos intermedios de las porfirinas, todos los cuales resultan tóxicos a niveles suprafisiológicos y que se manifestarían con la clínica propia de la porfiria, la cual guarda varias similitudes con las manifetaciones clínicas de la infección por el COVID: síntomas gastrointestinales, dolor retroesternal, mialgias, astenia marcada, cefalea, mareo, alteración de la conciencia, depresión respiratoria central, disautonomía y síntomas neuropsiquiátricos. La validez de esta hipótesis podría ser confirmada de una manera simple: El análisis de una muestra de orina de 24 horas, de los precursores de la porfirina: niveles de ácido delta aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno. De encontrarse elevados ambos, la hipótesis merecería más atención, pues podría ser correcta; de resultar los niveles de ALA y porfobilinógeno en límites normales, debería descartarse.
Finalmente, los resultados de este estudio no son concluyentes, porque no están validados y son clínicamente inciertos, hasta que se sometan a una revisión por pares.
Ante la situación actual que enfrentamos a nivel mundial con la pandemia por la enfermedad denominada COVID-19, se hace vital que la ciencia continúe avanzando con el fin de lograra una mejor caracterización de los mecanismos fisiopatológicos de este virus y así lograr desarrollar estrategias terapéuticas que lo frenen de forma efectiva. Este artículo ofrece una luz en cuanto a la patogenia de esta enfermedad y como un medicamento prometedor interviene con este mecanismo patogénico para ayudar a restaurar la salud de los pacientes. Se demostró que las proteínas virales denominadas orf1ab, ORF10 y ORF3a coordinan un ataque del hem en la cadena 1-beta de la hemoglobina y así disocian el hierro para formar la porfirina. Esto resulta en menos cantidad de hemoglobina que puede transportar oxígeno y dióxido de carbono, que se ve reflejado en el daño pulmonar que presentan estos pacientes. La cloroquina, un medicamento que se ha usado de forma experimental en el manejo de pacientes con neumonía grave por coronavirus, podría evitar que este ataque al hem, aliviando efectivamente los síntomas de dificultad respiratoria. Estos avances nos dan esperanzas de que cada vez nos acercamos mas a obtener tratamientos efectivos contra esta enfermedad que cobra vidas de forma permanente.
ResponderEliminarLa literatura indica que los pacientes con neumonía por coronavirus, presentan un fenómeno anormal de la bioquímica relacionada con la hemoglobina. Los recuentos de hemoglobina y neutrófilos de la mayoría los pacientes disminuyen, y los valores de índice de ferritina sérica, velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva, albúmina y la lactato deshidrogenasa aumentan significativamente. Esto implica que la hemoglobina del paciente está disminuyendo, y el hemo va aumentando, acumulando iones de hierro dañinos, lo que causará inflamación. Las células reaccionan al estrés debido a la inflamación, produciendo grandes cantidades de ferritina sérica para unir iones de hierro libres para reducir el daño. Este estudio encontró que ORF8 y la glucoproteína de superficie tenía una función para combinarse con porfirina para formar un complejo, mientras que orf1ab,ORF10, ORF3a ataca de forma coordinada el hemo en la cadena 1-beta de hemoglobina para disociar el hierro para formar la porfirina. Este mecanismo del virus inhibe la vía metabólica normal del hemo y lleva a las manifestaciones de la enfermedad. Las porfirinas en el cuerpo humano están unidas a hemo. El hemo se une a la hemoglobina. Hay una demanda masiva de porfirinas para que el virus sobreviva, por lo tanto este se dirige a la hemoglobina, ataca al hemo y busca las porfirinas. El ataque de la hemoglobina por parte de las proteínas virales conducirá a una cantidad de hemoglobina cada vez menor lo que lleva a menor oxigenación de los tejidos. La invasión de proteínas virales en la hemoglobina desoxidada causará cada vez menos hemoglobina que puede transportar dióxido de carbono y azúcar en la sangre. Las personas con diabetes pueden tener inestabilidad en su glicemia. El paciente se ve agravado por la intoxicación por dióxido de carbono. Las células pulmonares muestran inflamación intensa debido a la incapacidad de intercambiar dióxido de carbono y oxígeno con frecuencia, lo que finalmente da como resultado imágenes pulmonares de vidrio esmerilado y la consecuente dificultad respiratoria. Me parece un gran articulo para comprender las manifestaciones clínicas a partir de la fisiopatología y comprender los blancos terapéuticos que se han venido proponiendo hasta el momento.
ResponderEliminarEl Dr. Noel Rodriguez Perez. FAAAAI, IDFACAAI
ResponderEliminarAlergologo-Pediatra
Profesor de Inmunologia
Universidad Autonoma de Tamaulipas,
nos dice lo siguiente: "Interesante mi estimado Ricardo, iremos aprendiendo y entendiendo al Cov-2. Mientras tanto a cuidarnos. Saludos cordiales para todos. Noel "