Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) A Review
Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)
A Review
Authors: James M. Sanders, PhD, PharmD1,2; Marguerite L. Monogue, PharmD1,2; Tomasz Z. Jodlowski, PharmD3; et al
Abstract
Importance The pandemic of coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by the novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) presents an unprecedented challenge to identify effective drugs for prevention and treatment. Given the rapid pace of scientific discovery and clinical data generated by the large number of people rapidly infected by SARS-CoV-2, clinicians need accurate evidence regarding effective medical treatments for this infection.
Observations No proven effective therapies for this virus currently exist. The rapidly expanding knowledge regarding SARS-CoV-2 virology provides a significant number of potential drug targets. The most promising therapy is remdesivir. Remdesivir has potent in vitro activity against SARS-CoV-2, but it is not US Food and Drug Administration approved and currently is being tested in ongoing randomized trials. Oseltamivir has not been shown to have efficacy, and corticosteroids are currently not recommended. Current clinical evidence does not support stopping angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers in patients with COVID-19.
Conclusions and Relevance The COVID-19 pandemic represents the greatest global public health crisis of this generation and, potentially, since the pandemic influenza outbreak of 1918. The speed and volume of clinical trials launched to investigate potential therapies for COVID-19 highlight both the need and capability to produce high-quality evidence even in the middle of a pandemic. No therapies have been shown effective to date.
doi: 10.1001/jama.2020.6019
Es un artículo muy bien elaborado, con unos gráficos espectaculares que ilustran claramente los mecanismos de acción y posibles blancos terapéuticos en el momento, lo recomiendo.
ResponderEliminarHace varios días venimos publicando con el Dr Ricardo, la ultima información disponible y a la única conclusión que llegan todos los autores es que el COVID 19, presenta un desafío sin precedentes para identificar medicamentos efectivos para la prevención y el tratamiento y una necesidad de evidencia precisa sobre tratamientos médicos efectivos para esta infección.
Actualmente no existen terapias efectivas comprobadas para este virus y aunque el conocimiento se expande rápidamente, la necesidad imperativa de un tratamiento “salvador”, en mi concepto, ha hecho fallar el método científico.
La velocidad y el volumen de ensayos clínicos lanzados para investigar posibles terapias para COVID-19 resaltan tanto la necesidad y la capacidad de producir evidencia de alta calidad incluso en medio de una pandemia, sin embargo no se ha demostrado que las terapias sean efectivas hasta la fecha.
Seguimos a la espera… hasta cuando?
Medicamentos que ya se habían usado en otras patologías
ResponderEliminarCloroquina e hidroxicloroquina parecen bloquear la entrada viral en las células al inhibir la glucosilación de los receptores del huésped, el procesamiento proteolítico y la acidificación endosómica. Estos agentes también tienen efectos inmunomoduladores a través de la atenuación de la producción de citocinas y la inhibición de la autofagia y la actividad lisosómica en las células huésped. No existe evidencia de alta calidad para la eficacia del tratamiento con cloroquina / hidroxicloroquina para el SARS o MERS La dosificación de cloroquina para tratar COVID-19 ha consistido en 500 mg por vía oral una o dos veces al día. Sin embargo, existe una escasez de datos sobre la dosis óptima para garantizar la seguridad y la eficacia de la cloroquina. Ambos agentes pueden causar efectos adversos raros y graves (<10%), incluida la prolongación de QTc, hipoglucemia, efectos neuropsiquiátricos y retinopatía. Evaluar la electrocardiografía para QTc prolongado es aconsejable antes y después de la iniciación de estos medicamentos debido a la posibilidad de arritmias, especialmente en pacientes críticamente enfermos y los que toman medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT, tales como la azitromicina y fluoroquinolonas.
Los primeros informes de lopinavir / ritonavir para el tratamiento de COVID-19 son en su mayoría informes de casos y pequeños estudios de cohorte retrospectivos, no aleatorizados, lo que dificulta determinar el efecto del tratamiento directo de lopinavir / ritonavir. El régimen de dosificación de lopinavir / ritonavir más utilizado y estudiado para el tratamiento con COVID-19 es de 400 mg / 100 mg dos veces al día durante un máximo de 14 días. Los efectos adversos de lopinavir / ritonavir incluyen malestar gastrointestinal como náuseas y diarrea (hasta 28%) y hepatotoxicidad (2% -10%). En pacientes con COVID-19, estos efectos adversos pueden ser exacerbados por la terapia combinada o infección viral porque aproximadamente del 20% al 30% de los pacientes tienen transaminasas elevadas en la presentación con COVID-19.
La ribavirina, un análogo de guanina, inhibe la ARN polimerasa dependiente de ARN viral. Su actividad contra otros nCoV lo hace candidato para el tratamiento con COVID-19.
El oseltamivir, un inhibidor de la neuraminidasa aprobado para el tratamiento de la gripe, no tiene actividad in vitro documentada contra el SARS-CoV-2. Varios de los ensayos clínicos actuales incluyen oseltamivir en el grupo de comparación, pero no como una intervención terapéutica propuesta, no tiene ningún papel en el manejo de COVID-19.
El umifenovir (Arbidol) es un agente antiviral reutilizado más prometedor con un mecanismo de acción único dirigido a la interacción proteína S / ACE2 e inhibiendo la fusión de la membrana de la envoltura viral. La dosis actual de 200 mg por vía oral cada 8 horas para la influenza se está estudiando para el tratamiento con COVID-19 . Los ECA en curso en China están evaluando más este agente.
Las guías chinas actuales enumeran los interferones como una alternativa para la terapia combinada. Sin embargo, no existen datos en animales o humanos para recomendar su uso para COVID-19.
La nitazoxanida, un agente antihelmíntico, tiene una amplia actividad antiviral y un perfil de seguridad relativamente favorable, ha demostrado actividad antiviral in vitro contra MERS y SARS-CoV-2. Se espera más pruebas, de la actividad antiviral, los efectos inmunomoduladores y el perfil de seguridad de la nitazoxanida que justifiquen su estudio adicional como una opción de tratamiento para el SARS-CoV-2.
El mesilato de Camostat, un agente aprobado en Japón para el tratamiento de la pancreatitis, previene la entrada de células nCoV in vitro mediante la inhibición de la serina proteasa del huésped, este novedoso mecanismo proporciona un objetivo farmacológico adicional para futuras investigaciones.
Los bloqueadores de los receptores de angiotensina teóricamente podrían proporcionar un beneficio clínico a través del bloqueo de los receptores ACE2. Existen datos contradictorios in vitro para determinar si estos agentes tienen un efecto perjudicial o protector en pacientes con COVID-19
ResponderEliminarMedicamentos en investigación
Remdesivir, es un profármaco monofosfato que sufre metabolismo a un análogo activo de nucleósido trifosfato de C-adenosina. Es una terapia potencial prometedora para COVID-19 debido a su potente actividad in vitro de amplio espectro contra varios nCoV, incluido el SARS-CoV-2 En los modelos de infección pulmonar murida con MERS-CoV, remdesivir previno la hemorragia pulmonar y redujo los títulos virales de pulmón más que los agentes de comparación. La seguridad y la farmacocinética de remdesivir se evaluaron en ensayos clínicos de fase 1 de dosis única y dosis múltiples. La dosis actual bajo investigación es una dosis de carga única de 200 mg, seguida de una infusión diaria de 100 mg. No se recomiendan ajustes hepáticos o renales en este momento, pero no se recomienda el inicio en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada inferior a 30 ml / min.
Favipiravir, es un profármaco de un nucleótido de purina, favipiravir ribofuranosil-5′-trifosfato. El agente activo inhibe la ARN polimerasa, deteniendo la replicación viral. Se recomienda una dosis de carga (2400 mg a 3000 mg cada 12 horas × 2 dosis) seguida de una dosis de mantenimiento (1200 mg a 1800 mg cada 12 horas). La vida media es de aproximadamente 5 horas. El agente tiene un perfil leve de efectos adversos y, en general, es bien tolerado, aunque el perfil de eventos adversos para los regímenes de dosis más altas es limitado. Favipiravir está actualmente disponible en Japón para el tratamiento de la influenza, pero no está disponible en los Estados Unidos para uso clínico.
Se ha informado una experiencia clínica limitada que respalda el uso de favipiravir para COVID-19. En un estudio prospectivo, aleatorizado, multicéntrico, se comparó favipiravir (n = 120) con Arbidol (n = 120) para el tratamiento de infecciones moderadas y graves por COVID-19. Se observaron diferencias en la recuperación clínica en el día 7 en pacientes con infecciones moderadas (71,4% de favipiravir y 55,9% de Arbidol, p = 0,019). No se observaron diferencias significativas en los brazos severos o severos y moderados (combinados). Estos datos respaldan una investigación adicional con ECA sobre la eficacia de favipiravir para el tratamiento de COVID-19.
Terapias complementarias
ResponderEliminarLa justificación del uso de corticosteroides es disminuir las respuestas inflamatorias del huésped en los pulmones, lo que puede conducir a una lesión pulmonar aguda y al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Sin embargo, este beneficio puede ser compensado por los efectos adversos, incluido el aclaramiento viral tardío y el mayor riesgo de infección secundaria. Aunque la evidencia directa de corticosteroides en COVID-19 es limitada, las revisiones de los resultados en otras neumonías virales son instructivas. Los daños potenciales y la falta de beneficio comprobado para los corticosteroides advierte contra su uso rutinario en pacientes con COVID-19 fuera de un ECA a menos que exista una indicación convincente concomitante, como la exacerbación crónica de la enfermedad pulmonar obstructiva o el shock refractario.
Anticitoquinas o agentes inmunomoduladores: tocilizumab, un antagonista del receptor de IL-6 del anticuerpo monoclonal, está aprobado por la FDA para tratar la AR y el síndrome de liberación de citocinas después de la terapia con células T del receptor de antígeno quimérico, se ha utilizado en pequeñas series de casos graves de COVID-19 con informes tempranos de éxito. Un informe de 21 pacientes con COVID-19 mostró que la recepción de tocilizumab, 400 mg, se asoció con una mejoría clínica en el 91% de los pacientes, medida por la función respiratoria mejorada, la defervescencia rápida y el alta exitosa, y la mayoría de los pacientes solo recibieron 1 dosis. La falta de un grupo de comparación limita la interpretación del efecto específico del fármaco y garantiza precaución hasta que se disponga de datos más rigurosos.
Sarilumab, otro antagonista del receptor de IL-6, se está estudiando en un ensayo multicéntrico, doble ciego, de fase 2/3 para pacientes hospitalizados con COVID-19 grave. Otros anticuerpos monoclonales o agentes inmunomoduladores incluyen bevacizumab (anti factor de crecimiento endotelial vascular), fingolimod (inmunomodulador aprobado para esclerosis múltiple) y eculizumab (inhibidor de complemento)