Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study. Martes 14 de abril
Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study
Authors: Aaron Miller, Mac Josh Reandelar, Kimberly Fasciglione, Violeta Roumenova, Yan Li, Gonzalo H Otazu
Abstract
COVID-19 has spread to most countries in the world. Puzzlingly, the impact of the disease is different in different countries. These differences are attributed to differences in cultural norms, mitigation efforts, and health infrastructure. Here we propose that national differences in COVID-19 impact could be partially explained by the different national policies respect to Bacillus Calmette-Guerin (BCG) childhood vaccination. BCG vaccination has been reported to offer broad protection to respiratory infections. We compared large number of countries BCG vaccination policies with the morbidity and mortality for COVID-19. We found that countries without universal policies of BCG vaccination (Italy, Nederland, USA) have been more severely affected compared to countries with universal and long-standing BCG policies. Countries that have a late start of universal BCG policy (Iran, 1984) had high mortality, consistent with the idea that BCG protects the vaccinated elderly population. We also found that BCG vaccination also reduced the number of reported COVID-19 cases in a country. The combination of reduced morbidity and mortality makes BCG vaccination a potential new tool in the fight against COVID-19.
doi: 10.1101/2020.03.24.20042937
La pandemia de COVID-19 se originó en China y se ha extendido rápidamente por todos los continentes que afectan a la mayoría de los países del mundo. Sin embargo, hay algunas diferencias notables sobre cómo se comporta COVID-19 en diferentes países. Por ejemplo, en Italia ha habido una fuerte reducción de las interacciones sociales y la mortalidad por COVID-19 sigue siendo alta. En contraste, Japón tuvo algunos de los casos anteriores, pero la mortalidad es baja a pesar de no haber adoptado algunas de las medidas de aislamiento social más restrictivas. Estas diferencias desconcertantes se han adjudicado a diferentes normas culturales, así como a las diferencias en los estándares de atención médica. Aquí proponemos una explicación alternativa: que la diferencia país por país en la morbilidad y mortalidad de COVID-19 puede explicarse parcialmente por las políticas nacionales sobre la vacunación de Bacillus Calmette-Guérin (BCG). BCG es una cepa viva atenuada derivada de un aislado de Mycobacterium bovis que se usa ampliamente en todo el mundo como vacuna contra la Tuberculosis (TB), y muchos países, incluidos Japón y China, tienen una política de vacunación universal BCG en recién nacidos. Otros países, como España, Francia y Suiza, han descontinuado sus políticas de vacunas universales debido al riesgo comparativamente bajo de desarrollar infecciones por M. bovis, así como a la eficacia variable comprobada en la prevención de la tuberculosis en adultos; países como los Estados Unidos, Italia y los Países Bajos aún no han adoptado políticas de vacunación universales por razones similares. Se ha demostrado que varias vacunas, incluida la vacuna BCG, producen efectos inmunes positivos "heterólogos" o no específicos que conducen a una respuesta mejorada contra otros patógenos no micobacterianos. Por ejemplo, los ratones vacunados con BCG infectados con el virus vaccinia estaban protegidos por una mayor producción de IFN-Y a partir de células CD4+. Este fenómeno fue nombrado "Inmunidad entrenada" y se propone que sea causada por cambios metabólicos y epigenéticos que conducen a la promoción de regiones genéticas que codifican citocinas proinflamatorias. La vacuna BCG aumenta significativamente la secreción de citocinas proinflamatorias, específicamente IL-1B, que ha demostrado desempeñar un papel vital en la inmunidad antiviral. Además, un estudio5 en Guinea-Bissau descubrió que los niños vacunados con BCG tenían una reducción del 50% en la mortalidad general, lo que se atribuía al efecto de la vacuna en la reducción de las infecciones respiratorias y la sepsis. Dada nuestra comprensión actual de los mecanismos inmunoterapéuticos inespecíficos de la vacuna BCG y analizando los datos epidemiológicos actuales, esta investigación tiene como objetivo identificar una posible correlación entre la existencia de políticas universales de vacuna BCG y la morbilidad y mortalidad asociadas a las infecciones por COVID-19 en todo el mundo.
ResponderEliminarMétodos
ResponderEliminarRecolectamos las políticas de vacunación de BCG en todos los países del BCG World Atlas 6, disponible en el formulario http://www.bcgatlas.org/. Complementamos la base de datos con respecto a las fechas de inicio de la vacuna BCG. Las referencias adicionales están en la tabla adjunta. Los datos de los casos de COVID-19 y la muerte por país se obtuvieron de https://google.org/crisisresponse/covid19-map en la mañana (EST) del 21 de marzo de 2020. Los datos se analizaron utilizando scripts de Matlab.
Resultados
Inicialmente, comparamos países que nunca habían implementado una política de vacunación universal BCG (Italia, EE. UU., Líbano, Holanda y Bélgica), con países que tienen una política de vacunación universal BCG actual. Incluimos solo países con más de 1 millón de habitantes. La tasa de mortalidad puede estar influenciada por múltiples factores, incluido el estándar de atención médica de un país. Para dar cuenta de eso, clasificamos los países según su INB per cápita en 2018 utilizando los datos del Banco Mundial (https://datahelpdesk.worldbank.org/knowledgebase/articles/906519-world- bank-country-and-lending- grupos). Los países se dividieron en tres categorías: ingresos bajos (L) con un ingreso anual de 1.025 dólares o menos, ingresos medios bajos con un ingreso entre 1.026 y 3.995 dólares, y países de ingresos medios altos y altos, que incluían países con ingresos anuales superiores a 3.996 dolares Para determinar si la vacuna BCG era protectora para las infecciones por COVID-19, utilizamos el número de muertes por millón de habitantes por país atribuido a COVID-19 (ver tabla adjunta). La mayoría de los países con niveles de bajos ingresos (17/18) informaron cero muertes atribuidas a COVID-19 y tienen políticas universales de BCG en consonancia con un papel protector de la vacuna BCG. Sin embargo, esto podría deberse a un subregistro y los hemos excluido del análisis. Los países de ingresos medios altos y altos que tienen una política actual de BCG universal (55 países) tuvieron 0,78 ± 0,40 (media ± s.e.m) muertes por millón de personas. En contraste, los países de ingresos medios altos y altos que nunca tuvieron una política universal de BCG (5 países) tuvieron una tasa de mortalidad mayor, con 16.39 ± 7.33 muertes por millón de personas. Esta diferencia entre países fue altamente significativa (p = 8.64e-04, prueba de suma de rango de Wilcoxon). Los países de ingresos medios altos y altos que tienen una política universal de BCG tienen cierta variabilidad en la tasa de mortalidad. COVID-19 ha aumentado la letalidad con la edad. Nos preguntamos si los países que establecieron una política universal de BCG antes tendrían una tasa de mortalidad reducida, ya que las personas mayores que están más gravemente afectadas por COVID-19 estarían protegidas. Analizamos los datos de 28 países donde tuvimos acceso al inicio de la política universal de vacunación con BCG. Hubo una correlación significativa positiva (ρ = 0.44, p = 0.02, correlación lineal) entre el año del establecimiento de la vacunación universal con BCG y la tasa de mortalidad, de acuerdo con la idea de que cuanto antes se estableciera una política, la fracción más grande de la población de ancianos estaría protegida. Por ejemplo, Irán tiene una política actual de vacunación universal con BCG, pero recién comenzó en 1984, y tiene una mortalidad elevada con 19.7 muertes por millón de habitantes. En contraste, Japón comenzó su política universal de BCG en 1947 y tiene alrededor de 100 veces menos muertes por millón de personas, con 0.28 muertes. Brasil comenzó la vacunación universal en 1920 y también tiene una tasa de mortalidad aún menor de 0.0573 muertes por millón de habitantes.
A medida que el número de casos de tuberculosis disminuyó a fines del siglo XX, varios países de ingresos medios y altos en Europa abandonaron la política universal de BCG entre los años 1963 y 2010. Presumimos que, aunque estos países no tienen una política de vacunación actual universal, También mostraría una tendencia en la que cuanto antes comenzaran su política universal, se cubriría la mayor fracción de la población de edad avanzada y menor la tasa de mortalidad por millón de personas. Analizamos 17 países que abandonaron su política universal de BCG. También hubo una correlación positiva significativa (ρ = 0.54, p = 0.02, correlación lineal) entre el año del establecimiento de la vacunación universal con BCG y la tasa de mortalidad . Por ejemplo, España comenzó su política universal en 1965 y duró hasta 1981 (16 años) y tiene una alta tasa de mortalidad (29,5 muertes por millón de habitantes). En contraste, Dinamarca comenzó su política en 1946 y terminó en 1986 (40 años) y tiene casi 10 veces menos muertes por millón de habitantes con 2.3 muertes. Hemos encontrado evidencia de que la vacuna BCG está correlacionada con tasas de mortalidad reducidas producidas por COVID-19. Las tasas de mortalidad son una medida robusta que tiene menos dependencia de los niveles de las pruebas COVID-19. Sin embargo, las tasas de mortalidad por país se relacionan tanto con el número de casos presentes en un país como con la probabilidad de muerte para casos individuales. Nos preguntamos si la vacuna BCG también afectaría la propagación de la enfermedad con la advertencia de que el número de casos reportados de COVID-19 dependerá en gran medida del número de pruebas realizadas por país. Los países con bajos niveles de ingresos informaron pocos casos de COVID-19 por millón de habitantes: 0,32 ± 0,09. Sin embargo, el tema del subregistro puede ser más crítico para estimar el número de casos y hemos excluido a los países de bajos ingresos de un análisis más detallado. Los países de ingresos medios altos y altos que tienen una política actual de BCG universal (55 países) tuvieron 59.54 ± 23.29 (promedio ± s.e.m) casos por millón de habitantes. De acuerdo con el papel de BCG en la desaceleración de la propagación de COVID-19, los países de ingresos medios altos y altos que nunca tuvieron una política universal de BCG (5 países) tuvieron aproximadamente 4 veces el número de casos por millón de habitantes, con 264.90 ± 134.88. Esta diferencia entre países fue significativa (p = 0,0064, prueba de suma de rango de Wilcoxon), lo que sugiere que la vacunación amplia con BCG junto con otras medidas podría retrasar la propagación de COVID-19. También nos preguntamos si los países de ingresos medios altos y altos que tienen políticas actuales de vacunación universal (28 países) mostrarían una relación entre el número de casos y el año en que comenzó la vacunación universal. Curiosamente, no hubo una correlación significativa (r = 0.21, p = 0.27) entre el año en que comenzó la vacunación y el número total de casos de COVID-19, lo que sugiere que la vacunación temprana de la población de edad avanzada no fue un factor para reducir el número de casos
ResponderEliminarDiscusión
ResponderEliminarHemos mostrado evidencia epidemiológica que indica que algunas de las diferencias en la morbilidad y mortalidad producidas por COVID-19 entre países podrían explicarse parcialmente por el BCG de un país. La política de vacunación Italia, donde la mortalidad de COVID 19 es muy alta, nunca implementó la vacuna universal BCG. Por otro lado, Japón tuvo uno de los primeros casos de COVID-19, pero ha mantenido una baja tasa de mortalidad a pesar de no implementar las formas más estrictas de aislamiento social8. Japón ha estado implementando la vacuna BCG desde 1947. Irán también se había visto muy afectado por COVID-19 y comenzó su política universal de vacunación BCG solo en 1984, lo que podría dejar sin protección a cualquier persona mayor de 36 años. ¿Por qué se extendió COVID-19 en China a pesar de tener una política universal de BCG desde la década de 1950? Durante la Revolución Cultural (1966-1976), las agencias de prevención y tratamiento de la tuberculosis se disolvieron y debilitaron9. Especulamos que esto podría haber creado un grupo de hosts potenciales que se verían afectados y propagarían COVID-19. Actualmente, sin embargo, la situación en China parece estar mejorando. Nuestros datos sugieren que la vacuna BCG parece reducir significativamente la mortalidad asociada con COVID-19. También descubrimos que cuanto antes un país estableciera una política de vacunación con BCG, mayor sería la reducción de su número de muertes por millón de habitantes, lo que concuerda con la idea de que proteger a la población de edad avanzada podría ser crucial para reducir la mortalidad. Sin embargo, todavía no hay pruebas de que la inoculación con BCG en la vejez aumentaría las defensas en humanos de edad avanzada, pero parece hacerlo en cobayas contra M. tuberculosis 10. Se ha demostrado que la vacuna BCG produce una amplia protección contra las infecciones virales y la sepsis11, planteando la posibilidad de que el efecto protector de BCG no esté directamente relacionado con las acciones sobre COVID-19 sino con las infecciones o sepsis concurrentes asociadas. Sin embargo, también encontramos que la vacuna BCG se correlacionó con una reducción en el número de infecciones reportadas por COVID-19 en un país que sugiere que BCG podría conferir cierta protección específicamente contra COVID-19. El uso generalizado de la vacuna BCG en una población podría reducir el número de portadores, y combinado con otras medidas podría disminuir o detener la propagación de COVID-19. Diferentes países utilizan diferentes programas de vacunación con BCG6, así como diferentes cepas de la bacteria12. No hemos dividido los datos según la cepa utilizada para determinar qué cepas son mejores para detener la propagación de la infección, así como para reducir la mortalidad en la población de edad avanzada. Como cada país usó la misma cepa para toda la población, la diferencia en las cepas para diferentes propósitos debe reunirse en ensayos de control aleatorio con diferentes sujetos de la misma población probados con diferentes cepas. Estados Unidos y otros países como Italia sin una política de vacunación universal pero con una alta fracción de inmigrantes de países con diferentes políticas de BCG universales y que utilizan diferentes cepas ofrecen la posibilidad de realizar estudios epidemiológicos para determinar los calendarios de vacunación y las cepas que optimizarían la protección contra COVID-19.
En torno a la búsqueda de posibles intervenciones terapéuticas y de salud pública que nos ayuden a mitigar la pandemia por COVID-19 se realizó la observación de que algunas de las diferencias en la morbimortalidad producidas por COVID-19 entre países podrían explicarse parcialmente por la política de vacunación de BCG. Esto dado porque en Italia, donde la mortalidad de COVID 19 es muy alta, nunca se implementó la vacuna universal BCG, mientras que Japón, con uno de los primeros casos de COVID-19, ha mantenido una baja tasa de mortalidad a pesar de no implementar las formas más estrictas de aislamiento social, y ellos si tienen políticas de vacunación universal contra el BCG desde 1947. Sin embargo, ellos mencionan que se ha demostrado que la vacuna BCG produce una amplia protección contra las infecciones virales y la sepsis, lo que aumenta la posibilidad de que el efecto protector de la BCG no esté directamente relacionado con las acciones sobre COVID-19 sino con las infecciones o sepsis concurrentes asociadas. Aunque esto parece ser prometedor para nuestro contexto donde se implementó la vacunación universal desde 1960 y actualmente se cuenta con una cobertura óptima, estos datos se deben analizar con precaución. En el estudio no tuvieron en cuenta todas las variables de intervenciones en salud publica y cuarentena efectiva que son los pilares actuales de la contención de la pandemia y esto podría llevar a resultados diferentes. Si bien las políticas de vacunación en especial BCG para nuestro medio son fundamentales e irremplazables, su utilidad como herramienta contra COVID-19 aun es tema de debate.
ResponderEliminarPienso que los datos del estudio son muy heterogéneos para ser comparables y poder ser aplicados en las diferentes poblaciones, sin embargo es importante tener en cuenta la importancia de la vacunación en esta y otras patologías, posiblemente con el tiempo se tendrán datos mas acertados en relación a las diferentes alternativas de vacunación que puedan ser utilizadas o que muestren adecuada eficacia de acuerdo a cada tipo de población.
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