Dupilumab: A New Paradigm for the Treatment of Allergic Diseases. Fecha: Martes 6 de noviembre de 2018
Dupilumab: A New Paradigm for the Treatment
of Allergic Diseases
Sastre J1, Dávila I2
1 Allergy Service, Fundación Jiménez Díaz, and Faculty of Medicine, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spain
2 Institute for Biomedical Research of Salamanca (IBSAL), Allergy Service, University Hospital of Salamanca, and Department of Biomedical and
Diagnostics Sciences, Faculty of Medicine, Salamanca, Spain
Abstract:
Moderate and severe forms of allergic diseases such as atopic dermatitis and asthma are a challenge for clinicians. In these conditions, which severely affect the quality of life of the patient and frequently have associated allergic comorbidities, the therapeutic options are often very limited. Treatment with systemic corticosteroids and immunosuppressants has adverse effects in the long term, and a significant proportion of patients remain refractory to therapy. In this context, the emerging biological drugs constitute a truly innovative therapeutic approach. A leading example is dupilumab, a monoclonal antibody targeting the α chain of the interleukin (IL)-4 receptor. Dupilumab
inhibits the biological effects of the cytokines IL-4 and IL-13, which are key drivers in the TH2 response. The efficacy and safety profile of dupilumab in the treatment of allergic diseases has been tested for more than 10 years in a variety of large clinical trials in atopic dermatitis, asthma, chronic rhinosinusitis with nasal polyposis, and eosinophilic esophagitis. In 2017, the United States Food and Drug Administration and the European Medicines Agency approved the use of dupilumab for the treatment of adult patients with moderateto-severe atopic dermatitis whose disease is not adequately controlled with prescribed topical treatment. The results of phase III clinical studies of dupilumab in patients with persistent, uncontrolled asthma have been highly promising. The safety and tolerability profile of dupilumab has proven to be very favorable in long-term clinical trials. In this review, we focus on the mechanism of action of dupilumab, its development, and its impact on daily clinical practice in allergic diseases.
DOI: 10.18176/jiaci.0254
Asistentes: Dr. Ricardo Cardona, Steven abreu, Catalina Lopez, Liliana Guevara, July Ospina, Ana Calle, Luis Santamaría
ResponderEliminarRelatoría: Gloria Gil, Yurlani Gutierrez, Jaime Sossa
Las enfermedades alérgicas se caracterizan por una hipersensibilidad a alérgenos específicos, que generalmente se traduce en un aumento de los niveles séricos de IgE. Los individuos predispuestos suelen presentar uno o más trastornos interrelacionados, posiblemente debido a un origen genético, además de su interacción con factores ambientales. Los trastornos más implicados son: dermatitis atópica, asma alérgica, rinitis alérgica, alergia alimentaria, alergia a himenópteros, esofagitis eosinofílica.
La dermatitis atópica es una de las enfermedades cutáneas más comunes, con prevalencias de hasta del 25% en niños y del 2% al 5% en adolescentes, 1% -3% en adultos. Por otro lado, el asma afecta alrededor de 300 millones de personas en todo el mundo. En relación con rinitis alérgica se estima que el 16% de adultos en Europa podrían verse afectados. La esofagitis eosinofílica es cada vez más frecuente en todo el mundo. Los efectos secundarios de la enfermedad alérgica pueden resultar en profundas cargas emocionales, psicológicas, económicas y sociales para los pacientes y sus familias.
Las enfermedades alérgicas se caracterizan por la inflamación sistémica y la activación de las células T cooperadoras de tipo 2 (TH2), que a su vez llevan a la producción de interleucina (IL) 4, IL-5, IL-9 e IL- 13. Dupilumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra IL-4Rα (más adelante se habla del receptor), por lo que inhibe la señalización de IL-4 / IL-13 y, por lo tanto, regula a la baja la inmunidad de tipo cooperadora 2.
La FDA aprobó Dupilumab en marzo de 2017 para "el tratamiento de pacientes adultos con dermatitis atópica de moderada en los cuales la enfermedad no está adecuadamente controlada con prescripción de medicamentos de uso tópico o cuando esas terapias no son aconsejables”. En octubre del mismo año, también fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para "el tratamiento de la dermatitis atópica moderada a severa en pacientes adultos candidatos a terapia sistémica”.
Además de la enfermedad de dermatitis atópica, el Dupilumab ha demostrado ser efectivo en el tratamiento del asma grave y persistente y se está investigando activamente para detectar la rinosinusitis crónica con poliposis nasal y la esofagitis eosinofílica.
Enfermedades alérgicas: Opciones terapéuticas actuales
Los corticosteroides tópicos son el tratamiento principal de las formas leves y moderadas de dermatitis atópicas, los inhibidores tópicos de calcineurina y los inhibidores tópicos de fosfodiesterasa-4 también son terapias aprobadas. El tratamiento de formas severas puede requerir corticosteroides sistémicos e inmunosupresores, los efectos adversos de estos a largo plazo, limitan el tratamiento.
El asma generalmente se trata con corticosteroides inhalados o sistémicos, solos o en combinación con otros medicamentos de control. A pesar de las terapias efectivas, muchos casos de asma permanecen sin control, lo que lleva a la dependencia de corticosteroides, y la exposición sistémica a estos agentes, generando efectos adversos graves.
La rinosinusitis crónica también es una enfermedad compleja, los tratamientos actuales incluyen corticosteroides tópicos, irrigación con solución salina nasal y cirugía sinusal.
La FDA actualmente no aprueba medicamentos específicos para el tratamiento de la esofagitis eosinofílica.
Dupilumab: ensayos clínicos
ResponderEliminarLos primeros ensayos sobre la seguridad y la eficacia del dupilumab para el tratamiento de la dermatitis atópica moderada a grave en adultos se publicaron en 2013. Los principales parámetros para la evaluación de la eficacia en los estudios clínicos son generalmente la evaluación global del investigador (IGA), que mide la gravedad general de la dermatitis atópica en una escala de 6 puntos (0 = totalmente claro a 5 = muy grave), y el eccema el Índice de área y gravedad (EASI).
Estudios de fase I Los estudios de fase I no revelaron problemas de seguridad relacionados con el Dupilumab, en comparación con el placebo.
Estudios de fase II: Un ensayo de fase IIA realizado en centros europeos, en adultos con dermatitis atópica moderada a grave a pesar del tratamiento con corticosteroides tópicos e inhibidores de la calcineurina; mostró que la monoterapia con Dupilumab durante 12 semanas mejoró la proporción de pacientes que alcanzó EASI-50 y el requisito de IGA; también se evidenció disminución en las puntuaciones de prurito, disminución en los biomarcadores en suero y tejido y el índice de calidad de vida (QoLIAD) mejoró significativamente en comparación con placebo. En otro ensayo de fase II se administró Dupilumab a 31 adultos diagnosticados con dermatitis atópica crónica durante al menos 2 años en combinación con corticosteroides tópicos, el 100% de los pacientes en el grupo de dupilumab logró EASI-50 en 4 semanas, en comparación con 50% de los pacientes en el grupo placebo.
Estudios de fase III solo-1 y solo-2 ensayos, prospectivos, doble ciego, controlados con placebo, para evaluaron eficacia y seguridad de Dupilumab en monoterapia en adultos con un diagnóstico de dermatitis atópica moderada a severa inadecuadamente controlada por tratamiento tópico. El resultado fue la disminución de la proporción de puntuación IGA de 2 o más puntos desde el inicio en la semana 16, además los porcentajes de pacientes que alcanzaron el EASI-75 en la semana 16 fueron significativamente más altos para los pacientes que recibieron dupilumab. El estudio liberty ad chronos evaluó la eficacia y seguridad a largo plazo (1 año) de Dupilumab en comparación con corticosteroides tópicos de potencia media en adultos con dermatitis atópica moderada a grave. Los resultados en la semana 16 se mantuvieron al año de tratamiento. El ensayo LIBERTY AD CAFÉ evaluó Dupilumab en combinación con corticoides tópicos en adultos con dermatitis atópica y una respuesta o intolerancia inadecuadas a la ciclosporina, o para quienes la ciclosporina no era médicamente aconsejable. El criterio EASI-75, se logró con el 59,1% y el 62,6% de los pacientes en los grupos de tratamiento semanales o quincenales con dupilumab, respectivamente. El ensayo LIBERTY AD CONTINUE, estudio de extensión con 475 adultos que habían participado en SOLO-1 y SOLO-2. Los resultados mostraron que los pacientes que continuaron con el régimen de dosificación de SOLO 1 y SOLO 2 experimentaron un efecto óptimo en el mantenimiento de la respuesta clínica, mientras que la eficacia para otros regímenes de dosis disminuyó de manera proporcional.
Ensayos en curso fase III (LIBERTY AD SOLOMAINTAIN) investiga actualmente la eficacia y seguridad ampliadas de Dupilumab en aproximadamente 2000 adultos que habían participado en estudios anteriores.
Dupilumab en asma: Datos de estudios de fase II y III muestran que el Dupilumab es eficaz al mejorar significativamente la función pulmonar (aumentando el FEV1), reducir las exacerbaciones y reducir el uso de corticosteroides de mantenimiento en población de pacientes con opciones terapéuticas limitadas.
ResponderEliminarDupilumab en rinosinusitis crónica con poliposis nasal: Se ha mostrado que Dupilumab agregado a spray nasal de furoato de mometasona redujo el tamaño del pólipo nasal después de 16 semanas en comparación con la mometasona sola; otro estudio mostró una disminución en los niveles de eosinófilos después del tratamiento con dupilumab.
Dupilumab para esofagitis eosinofílica: Se realizó un ensayo clínico para evaluar la eficacia clínica de Dupilumab para aliviar los síntomas en pacientes adultos con esofagitis eosinofílica activa, moderada a severa. El estudio reveló que el Dupilumab mejoró significativamente la disfagia, los recuentos de eosinófilos esofágicos, las características endoscópicas, la histología y la distensibilidad esofágica en adultos en comparación con el placebo.
Seguridad y tolerabilidad de Dupilumab: En estudios a largo plazo, las tasas de conjuntivitis, reacciones en el lugar de la inyección e infecciones locales por herpes simple fueron mayores en los grupos de Dupilumab que en los grupos de placebo. Es importante destacar que otros ensayos con Dupilumab que incluyeron pacientes con asma o poliposis nasal no mostraron una mayor tasa de conjuntivitis que el placebo, lo que sugiere un mecanismo específico para la dermatitis atópica. Aunque el efecto de la IL-13 en la regulación de la densidad de las células conjuntivales no se comprende por completo, estudios en ratones sugieren un posible papel de la IL 13 en la regulación de las células caliciformes de la conjuntiva, generando el síndrome del ojo seco, por lo que se recomienda el uso de lágrimas artificiales en pacientes que reciben Dupilumab. Los datos clínicos sugieren que el Dupilumab es generalmente bien tolerado y que los eventos adversos comunes son leves y manejables. Los datos a largo plazo sobre la dermatitis atópica y asma respaldan la opinión de que el Dupilumab es muy seguro, aunque los datos de los estudios de extensión y en niños aclararán estos resultados.
Dupilumab: implicaciones para la práctica clínica
El dupilumab es el primer producto biológico que aborda de manera efectiva la fisiopatología de los síndromes alérgicos, la vía inflamatoria impulsada por TH2. Es el único biológico con pruebas sólidas de eficacia en la dermatitis atópica; es potencialmente útil en pacientes con asma moderada a grave que no están adecuadamente controlados con ICS + LABA, independientemente de los niveles de eosinófilos en la sangre. Otra ventaja importante del Dupilumab podría ser que aborda eficazmente la dermatitis atópica/asma y sus principales comorbilidades.