Novel vaccines targeting dendritic cells by coupling allergoids to mannan. Fecha: Martes 13 de noviembre de 2018
Novel vaccines targeting dendritic cells by coupling allergoids to mannan
Authors:
Cristina Benito-Villalvilla, Irene Soria, José Luis Subiza, Oscar Palomares; Department of Biochemistry and Molecular Biology, School of Chemistry, Complutense University of Madrid, 28040 Madrid, Spain
Abstract:
Allergen-specific immunotherapy (AIT) is the single disease-modifying treatment for allergy. Clinical trials show AIT to be safe and effective for many patients; however, it still faces problems re- lated to efficacy, safety, long treatment duration and low patient adherence. There has been intensive research to develop alternative strategies, including novel administration routes, adjuvants or hypoal- lergenic molecules. Promising results are reported for someofthem, but clinical progressisstill mod- erate. Allergoids conjugated to nonoxidized man- nan from Saccharomyces cerevisiae have emerged as a novel concept of vaccine targeting dendritic cells (DCs). Preclinical human and animal models demon- strated that allergoids conjugated to mannan enhance allergen uptake, promote healthy responses to aller- gens by inducing Th1 and T regulatory (Treg) cells, and show clinical efficacy in veterinary medicine. Dose-finding phase II clinical trials in humans are currently ongoing. We review the current stage of allergoids conjugated to mannan as next generation vaccines for AIT.
Allergen-specific immunotherapy (AIT) is the single disease-modifying treatment for allergy. Clinical trials show AIT to be safe and effective for many patients; however, it still faces problems re- lated to efficacy, safety, long treatment duration and low patient adherence. There has been intensive research to develop alternative strategies, including novel administration routes, adjuvants or hypoal- lergenic molecules. Promising results are reported for someofthem, but clinical progressisstill mod- erate. Allergoids conjugated to nonoxidized man- nan from Saccharomyces cerevisiae have emerged as a novel concept of vaccine targeting dendritic cells (DCs). Preclinical human and animal models demon- strated that allergoids conjugated to mannan enhance allergen uptake, promote healthy responses to aller- gens by inducing Th1 and T regulatory (Treg) cells, and show clinical efficacy in veterinary medicine. Dose-finding phase II clinical trials in humans are currently ongoing. We review the current stage of allergoids conjugated to mannan as next generation vaccines for AIT.
Asistentes: Dr. Ricardo Cardona, Gloria Gil, Catalina Lopez, Stiven abreu, Yurlany Gutierrez, July Ospina, Liliana Guevara, Ana Calle, Luis Santamaría
ResponderEliminarRelatoría: Jaime Sosa
La inmunoterapia específica con alérgenos (AIT) es el único tratamiento curativo potencial para las enfermedades alérgicas.
Aunque muchos ensayos clínicos y la experiencia en la vida real muestran que el AIT es un tratamiento seguro y eficaz para muchos pacientes alérgicos, aún enfrenta importantes inconvenientes. AIT permanece subutilizado, principalmente debido a la escasa disponibilidad de productos para la aplicación, falta de conocimiento, acceso limitado a atención especializada. Además, la adherencia del paciente es baja, posiblemente debido a la larga duración y al gran número de administraciones necesarias para alcanzar la eficacia clínica. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar vacunas alergénicas más seguras y efectivas que puedan ayudar a superar tales inconvenientes.
En este sentido, se han investigado nuevos adyuvantes o variantes hipoalergénicas modificadas.
Los adyuvantes son sustancias capaces de potenciar el efecto terapéutico de una vacuna alérgica sin ser un alérgeno per se.
Los adyuvantes adecuados deben ser seguros, estables y promover las respuestas de células T1 y/o reguladoras (Treg).
Las células dendríticas (CD) desempeñan un papel clave en todas las fases de la alergia, así como en la inducción de tolerancia a los alérgenos. Una gran cantidad de estudios demostraron que las CD son esenciales para vincular respuestas inmunes innatas y adaptativas y que diferentes sustancias, células y señales circundantes pueden modular la función de las CD. En este sentido, las vacunas de próxima generación formuladas mediante el acoplamiento de allergoides a manano no oxidado y dirigidas a las DC a través de receptores de lectina de tipo C (CLR) representan una estrategia prometedora para la AIT.
Producción y caracterización de allergoides conjugados a manano no oxidado.
Los alérgenos modificados químicamente son preparaciones hipoalergénicas ampliamente utilizadas en AIT debido a su excelente perfil de seguridad y eficacia clínica. Además, su baja reactividad con la IgE hace que estas preparaciones de alérgenos sean menos propensas a ser capturadas por las CD a través de mecanismos dependientes de la IgE que facilitan las respuestas sesgadas por Th2.
La mayoría de los alergoides se producen al tratar los alérgenos nativos con aldehídos (formaldehído o glutaraldehído) que reaccionan con los grupos de aminas primarias de las lisinas. Debido a este hecho, la accesibilidad de estos grupos se deteriora drásticamente en los alergoides, lo que los hace inadecuados para unirse al manano mediante procedimientos oxidativos convencionales. En realidad, la oxidación de manano genera grupos aldehído, que reaccionan con las lisinas contenidas en las proteínas alergénicas, pero que no están disponibles en los alergoides para la conjugación química. Por lo tanto, para producir allergoides conjugados a manano, se utilizó un enfoque alternativo aprovechando tres hechos: (1) el manano se puede purificar a partir de la pared celular de la levadura manteniendo la manoproteína asociada con el esqueleto del azúcar; (2) esta manoproteína contiene un número significativo de residuos de lisina; (3) el glutaraldehído es un di-aldehído capaz de reaccionar con dos lisinas de diferentes moléculas. De esta manera, el glutaraldehído podría reticular moléculas de alérgeno y manano por medio de un grupo glutaril-diimina formado como resultado de la reacción, que actúa como un enlazador.
La idoneidad del acoplamiento de allergoides al manano por medio del glutaraldehído se ha demostrado para los alérgenos de polen y ácaros.
Cabe señalar que aunque el manano oxidado no se usó con los alergoides por las razones técnicas anteriores, las propiedades químicas y estructurales del manano no oxidado (nativo) y oxidado son completamente diferentes y, por lo tanto, no deben considerarse sustancias intercambiables.
ResponderEliminarLa oxidación suave de manano rompe enlaces entre átomos de carbono adyacentes en la posición C3 y C4 que contienen grupos hidroxilo (OH), lo que lleva a la generación de aldehídos altamente reactivos. Tal división química afecta dramáticamente la integridad estructural del manano, así como algunas de sus características biológicas clave, como la capacidad de unión a ciertas lectinas que se unen al manano. Aunque podría argumentarse que la pérdida de integridad estructural del manano puede minimizarse reduciendo el grado de oxidación, la eficiencia de la conjugación en condiciones más leves podría estar sujeta a la naturaleza de la composición específica de los extractos de alérgenos a nivel de proteína. Sorprendentemente, el estado de oxidación / reducción del manano altera significativamente sus propiedades biológicas en las CD.
La primera experiencia clínica con alergoides conjugados a manano en AIT se ha realizado en medicina veterinaria para el tratamiento de perros con dermatitis atópica. La dermatitis atópica canina, la principal manifestación de la hipersensibilidad de tipo I en perros, es una respuesta impulsada por Th2 a los alérgenos ambientales que pueden beneficiarse de la AIT. Los resultados de un estudio piloto con alergoides de D. farinae conjugado a manano administrado por vía subcutánea son muy alentadores, ya que se observó una clara mejoría clínica en la mayoría de los casos dentro de los primeros 3 meses de tratamiento (González et al.).
En humanos, actualmente se están realizando dos estudios de detección de dosis, para polen de hierba y ácaros (NCT02654223 y NCT02661854, respectivamente, en www.clinicaltrials.gov). Cada estudio consiste en una doble simulación con dos brazos para evaluar las rutas de administración subcutánea y sublingual. El resultado clínico se evalúa mediante la realización de medidas de rinometría acústica en pruebas de provocación nasal estandarizadas. Al igual que en los estudios clínicos en perros, los alergoides conjugados al manano utilizados para la administración subcutánea carecen de hidróxido de aluminio. Los datos in vitro e in vivo indican que el hidróxido de aluminio deteriora algunas de las características clave inducidas por los alergoides conjugados con manano no oxidado.