Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. Fecha: Viernes 16 de noviembre de 2018
Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects
Semanur Kuyucu, MD; Department of Pediatric Allergy and Clinical Immunology, Faculty of Medicine, Mersin University, Mersin, Turkey
Jean-Christoph Caubet, MD; Department of the Child and Adolescent, Pediatric Allergy Unit, Geneva University Hospital, Geneva, Switzerland
Abstract:
Epilepsy affects approximately 10 million children globally. Antiepileptic drugs (AEDs) are among the most frequent causes of drug hypersensitivity reactions (DHRs), especially severe ones. However, systematic studies about AED hypersensitivity among children are very rare. In this review, we aimed to gather all relevant and important data about different aspects ofDHRs to AEDs in children by conducting a PubMed search including English-language studies published between January 1990 and June 2017. In these studies, aromatic AEDs were mostly incriminated in DHRs, but still being dominantly prescribed in both developed and developing countries. Although newer AEDs were increasingly prescribed owing to their presumed low toxicity profile, surveillance ofDHRs is strongly recommended because case reports about severe reactions were recently reported. The pathogenesis seemed to be multifactorial including metabolic, genetic, and immunologic factors. Recent pharmacogenomic studies demonstrated strong genetic associations between some human leucocyte antigens and/or polymorphisms ofAED metabolic enzymes and AED-induced DHRs among both adults and children. Young children, concurrent medications, a high starting dose and rapid dose escalation, and some genetic markers are important risk factors for AED-induced hypersensitivity. There were a very limited number ofstudies in the pediatric population evaluating the efficacy ofdifferent available diagnostic tools, such as intradermal, patch, and drug provocation tests. Data including mostly adult patients showed that patch tests had relatively high diagnostic value to identify the culprit with a positivity rate that ranged between 19.7% and 100% in delayed reactions to AEDs. Clinical cross-reactivity rates of15% to 70% have been reported mainly between aromatic AEDs. In selected cases, where there is no other option, desensitization can be considered, although experience in children remained limited.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaip.2018.07.003
Introducción
ResponderEliminar50 millones de personas tienen epilepsia en todo el mundo, de los cuales 20% son niños,
afectando un estimado de 10.5 millones de niños menores de 15 años de edad.
Los antiepilépticos se clasifican así:
-Aromáticos: Si tienen un anillo aromático en su estructura ej: fenitoína, fenobarbital,
carbamazepina, oxcarbamazepina, lamotrigina, felbamate, zonisamide y primidona.
-No aromáticos: Acido valproico, etosuximide, gabapentin, levetiracetam, pregabalina,
topiramato, clobazam y vigabitrin
Aunque los nuevos anticonvulsionantes se prescriben de forma frecuente en niños debido a que se presume bajo perfil de toxicidad, la vigilancia de reacciones adversas es fuertemente recomendada, pues la seguridad de esos medicamentos no ha sido establecida al largo plazo.
La prevalencia de uso de anticonvulsivantes entre la población pediátrica varió entre 2.1 y 4.1 por 1000 niños en la ultima década.
Se realizó una búsqueda en pubmed, identificaron estudios en ingles publicados entre 1990 a 2017 que reportaron reacciones de hipersensibilidad o idiosincráticas relacionadas a anticonvulsivantes en niños.
Epidemiología
Las reacciones adversas a medicamentos son comúnmente experimentadas por aproximadamente
un tercio o mas de la mitad de adultos y niños que reciben tratamiento anticonvulsivante.
Aunque las reacciones a anticonvulsivantes son frecuentes en niños, esas reacciones son
frecuentemente leves y tolerables. Sin embargo, pueden ocurrir reacciones más graves.
En la mayoría de estudios clínicos y epidemiológicos en reacciones adversas a anticonvulsivantes hace falta una clara descripción y diferenciación entre reacciones tipo A y tipo B.
En la literatura las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos son agrupados bajo el título de reacciones idiosincráticas o reacciones adversas cutáneas y estudios pediátricos aislados son raros.
Aunque las reacciones de hipersensibilidad dan cuenta de 10 – 30% de todas las reacciones
adversas a medicamentos, ellas son la mayor fuente de morbilidad y mortalidad.
Las reacciones de hipersensibilidad inducidas por anticonvulsivantes, que son reportadas mas comunes en niños, se presentan con una variedad de manifestaciones clínicas que van desde exantemas cutáneos benignos a reacciones graves algunas veces fatales como SJS, NET, DRESS, y raramente PEGA. Los anticonvulsivantes fueron la causa líder de reacciones fatales entre niños basados en todos los reportes recibidos desde 1964 hasta diciembre de 2000 en el reino unido.
Análisis clínicos y epidemiológicos de reacciones de hipersensibilidad en series hospitalarias de niños de diferentes países mostró que los anticonvulsivantes estuvieron dentro del top 5 de medicamentos implicados para el espectro completo de presentaciones clínicas y los anticonvulsivantes tuvieron 2 a 5 veces mas reacciones adversas que los anticonvulsivantes de nueva generación o no aromáticos en poblaciones hospitalizados y ambulatorios.
Las erupciones cutáneas aisladas tales como exantema morbiliforme y urticaria son la
ResponderEliminarmanifestación más común de los anticonvulsivantes y ocurren en 2 a 16% de los individuos que lo reciben.
En un estudio multicéntrico turco evaluando reacciones graves en niños, aproximadamente un tercio de medicamentos que causan SJS/NET y DRESS fueron anticonvulsivantes.
Las sulfonamidas antibióticas y los anticonvulsivantes (fenobarbital, carbamazepina y lamotrigina fueron los medicamentos mas fuertemente asociados con el riesgo de SJS y NET en niños.
Patogenesis
Se han propuesto múltiples modelos.
-Hapteno-prohapteno
Las reacciones de hipersensibilidad mas frecuentes son las tipo IV en las cuales un alelo de HLA presenta y activa células T específicas.
-Concepto p-i: Interacción farmacológica con receptores inmunes. La carbamazepina y sus
metabolitos reactivos han mostrado que activan directamente las células T, confirmando la hipótesis del concepto p-i para la hipersensibilidad a anticonvulsivantes.
-Repertorio de péptidos alterado: postula que los fármacos o sus metabolitos pueden unirse no covalentemente dentro del bolsillo del péptido de unión de ciertas moléculas de HLA, potenciando un nuevo repertorio de auto péptidos endógenos para unirse y presentarse. Se ha demostrado que la unión de carbamazepina al HLA B*15:02 altera el repertorio de auto péptidos presentados
-Hipótesis de daño: Se basa en el requerimiento de señales coestimuladoras para estimular la respuesta inmune a un antígeno derivado de medicamento. Las señales de peligro coestimuladoras que podrían resultar de la interacción por estrés químico, físico, celular o viral con las células presentadoras de antígeno para promover una respuesta inmune adaptativa.
-Alteraciones del metabolismo del medicamento: Un balance alterado entre las vías de
bioactivación y detoxificación podría elevar los niveles de metabolitos reactivos que podría directamente causar muerte celular, o la unión irreversible a proteínas celulares y ser presentados al sistema inmune en la forma de proteínas modificadas por el medicamento.
- HLA: Estudios farmacogenómicos recientes demostraron fuerte asociaciones genéticas entre ciertos HLA y reacciones de hipersensibilidad inducidas por anticonvulsivantes, especialmente SCARS
Algunas reacciones idiosincráticas parecen ser causadas por un efecto citotóxico directo del medicamento o sus metabolitos, sin compromiso patogénico del sistema inmune. De lejos el mejor ejemplo es el acido valproico.
Factores de riesgo:
ResponderEliminar-Edad y sexo: Diferencias en el metabolismo de medicamentos relacionados con la edad,
particularmente la reducción en la conjugación de glucoronido en lactantes pequeños y las tasas mas rápidas de reacciones mediadas por CYP en lactantes y niños comparado con adultos podría resultar en una susceptibilidad incrementada a reacciones de hipersensibilidad a medicamentos en niños pequeños comparado con niños mayores y adultos. Ej: Rash cutaneo con lamotrigina es 10 veces mas frecuente en niños que en adultos.
Un estudio poblacional a gran escala mostró que las reacciones cutáneas relacionadas a
anticonvulsivantes fue mas frecuente en mujeres que en hombres.
-Infecciones virales: Las infecciones virales pueden ser otro cofactor y probablemente juega un papel importante en el DRES inducido por anticonvulsivantes debido a que con frecuencia se detecta reactivación de infecciones latentes por herpes virus humano 6
-Enfermedades concomitantes asociadas con epilepsia: Las discapacidades neurológicas y muchos enfermedades metabólicas han sido encontradas como factores de riesgo significativos para hepatoxicidad grave inducida por acido valproico.
-Estructura del medicamento, dosis y medicamentos concomitantes:
La presencia de un anillo aromático es un factor de riesgo importante para reacciones
idiosincráticas o de hipersensibilidad. Una dosis alta de inicio y una aumento rápido de dosis fue identificado como factores de riesgo especialmente para lamotrigina, particularmente cuando es administrado de forma concurrente con acido valproico, y también para carbamazepina y fenitoína. En general, los anticonvulsivantes convencionales como carbamazepine, fenobarbital, fenitoina, y acido valproico son generalmente proclives a las interacciones con medicamentos,
mientras que los anticonvulsivantes mas nuevos tienen menor potencial debido a una unión mínima o nula a albumina. Una combinación de acido valproico con lamotrigine (particularmente en pacientes tomando dosis de inicio regular de lamotrigina) ha sido consistentemente reportado a un incremento en el riesgo de reacción de hipersensibilidad inducida por lamotrigina.
-Factores genéticos: *HLA B 15:02, *HLA A 31:01 *HLA A 24:02
Hallazgos clínicos:
Los aniconvulsivantes podrían causar una variedad de reacciones de hipersensibilidad desde exantemas benignos a reacciones graves como SJS/NET, DRESS, agranulocitosis, anemia aplasica, DILI, pancreatitis y raramente PEGA. Erupciones cutaneas aisladas, las cuales incluyen el exantema maculopapular y de forma mas rara urticaria/angioedema, son las manifestaciones mas comunes de las reacciones de hipersensibilidad a anticonvulsivantes.
Diagnóstico:
Las reacciones IgE mediadas tales como urticaria, angioedema, y anafilaxia son relativamente raras cuando se comparan con las reacciones mediadas por células T, pero podría ocurrir de forma infrecuente tanto con los anticonvulsivantes convencionales y los nuevos.
Debido a la falta de pruebas de provocación confirmatorias en la mayoría de los estudios
publicados, el valor diagnostico exacto de las pruebas cutáneas y pruebas in vitro permanece desconocido.
Aunque la prueba de parche se reprota como segura y con relativo alto valor diagnóstico para identificar el anticonvulsivante culpable de exantema maculopapular y DRESS, el valor diagnostico de las pruebas de parche para SJS y NET no ha sido bien definido.
El valor diagnostico de la prueba de parche varia de acuerdo al medicamento incriminado, con una sensibilidad mas alta para carbamazepina comparado con fenitoína y fenobarbital
Tratamiento:
ResponderEliminarLa reactividad cruzada clinica, la cual ocurre frecuentemente por su homologia estructural, ha sido reportado principalmente entre los anticonvulsivantes aromáticos tradicionales, incluyendo carbamazepina, fenobarbital y fenitoína, pero también con los anticonvulsivantes aromáticos mas nuevos como oxcarbamazepina y lamotrigina entre 15 y 70% en diferentes estudios.
Raramente, se ha mostrado que el valproato de sodio podría tener reactividad cruzada en prueba de parche con anticonvulsivantes aromáticos, pero la reactividad cruzada clínica no ha sido determinada.
La reactividad cruzada entre anticonvulsivantes no aromáticos no ha sido reportada.
La reactividad cruzada en SCARS inducidas por anticonvulsivantes como SJS y DRESS ha sido
reportada de manera rar. Desde el punto de vista practico, la evitación de todos los
anticonvulsivantes aromáticos son usualmente recomendados en pacientes que reaccionan a uno de esos medicamentos.
Discusión realizada con Dr. Ricardo Cardona.
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