Liberty Asthma QUEST: Phase 3 Randomized, DoubleBlind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate Dupilumab Efficacy/Safety in Patients with Uncontrolled, Moderate-to-Severe Asthma. Fecha: Martes 27 de noviembre de 2018
Liberty Asthma QUEST: Phase 3 Randomized, DoubleBlind,
Placebo-Controlled, Parallel-Group Study
to Evaluate Dupilumab Efficacy/Safety in Patients
with Uncontrolled, Moderate-to-Severe Asthma
Authors:
W. W. Busse Allergy, Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Wisconsin, Madison, WI, USAJ. F. Maspero, Fundación CIDEA, Buenos Aires, Argentina
K. F. Rabe, Christian Albrechts University, Kiel, Germany
A. Papi, University Hospital Santa Anna, Ferrara, Italy
S. E. Wenzel, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA
L. B. Ford, Asthma and Allergy Center, Bellevue, NE, USA
I. D. Pavord Respiratory Medicine Unit and Oxford Respiratory NIHR BRC, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, UK
B. Zhang H. Staudinger G. Pirozzi A. Teper Sanofi, Bridgewater, NJ, USA
N. Amin B. Akinlade J. Chao N. M. H. Graham Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY, USA
L. Eckert Sanofi, Chilly-Mazarin, France
Abstract:
Background: Global chronic urticaria (CU) disease experience and management is not well documented. This study descriptively compares these aspects among CU patients residing in Europe (EU) and Central and South America (C/SA).
Methods: AWARE (A World-wide Antihistamine-Refractory chronic urticaria patient Evaluation) is a global prospective, non-interventional study of CU in the real-world setting. Patients were ≥ 18 years with a diagnosis of H1- antihistamine-refractory CU for > 2 months. Differences between the EU and C/SA regions in demographic and clinical characteristics, quality of life (QoL), work and activity impairment, pharmacological treatment, and healthcare resource use were examined.
Results: In total, 4224 patients were included in the analysis (C/SA 492; EU 3732). Rates of untreated patients were greater in the C/SA region (45.1% vs. 31.9%; P < 0.005) and escalation to third-line therapy was rare in both regions. Differences in disease experience emerged, with C/SA patients more commonly experiencing angioedema (C/SA 50. 8% vs. EU 46.1%; P = 0.03) or comorbid chronic inducible urticaria (C/SA 30% vs. EU 22%; P < 0.001). Correspondingly,
rates of uncontrolled urticaria were higher among C/SA patients (82.8% vs. 77.5%; P = 0.017) and patients in the C/SA region showed significantly greater work and activity impairment (absenteeism: 10.4 ± 19.7 vs. 6.7 ± 19.0, P = 0.004; presenteeism: 30.3 ± 31.9 vs. 24.4 ± 25.8, P = 0.001; work productivity loss: 33.9 ± 33.9 vs. 26.5 ± 27.5, P < 0.001; activity impairment: 37.7 ± 34.7 vs. 32.7 ± 30.1, P = 0.001). However, QoL impairment was greater in the EU region (Dermatology Life Quality Index: C/SA 6.5 ± 5.9 vs. EU 8.3 ± 7.0; P < 0.001). There was a significant difference in use of healthcare resources, including emergency services (39.6% vs. 29.3%; P < 0.001), hospitalization (7.7% vs 21.9%; P < 0.001) general practitioners (31.7% vs 57.3%; P < 0.001), and additional allergists or dermatologists (50.6% vs. 47.3%, P < 0.001), among patients in the C/SA and EU region, respectively. In both regions, patients with a primary diagnosis of CU with angioedema had significantly greater impairment in work and non-work activities and healthcare resource utilization
compared to those without angioedema.
Conclusions: This study revealed that CU is a heterogeneous condition with differences in healthcare utilization and outcomes between EU and C/SA. However, overall there is a high unmet need of H1-antihistamine-refractory CU patients, which is associated with high use of healthcare resources, and has a large negative effect on QoL and work productivity
DOI: https://doi.org/10.1007/s12325-018-0702-4
EFICACIA Y SEGURIDAD DE DUPILUMAB EN ASMA MODERADA – GRAVE NO CONTROLADA
ResponderEliminarRelatoria: Liliana Guevara
Estudio aleatorizado doble ciego placebo controlado de grupos paralelos que evalúa la eficacia del dupilumab en pacientes con asma moderada a grave no controlada. Es un ensayo clínico de fase 3 llamado LIBERTY ASTHMA QUEST.
Aproximadamente el 20% de los pacientes con asma moderada a grave no controlada, con exacerbaciones frecuentes y síntomas persistentes a pesar del tratamiento controlador convencional. Esta población esta en riesgo de exacerbaciones y muchos de ellos tienen una función pulmonar reducida con posibilidad de perdida de la función pulmonar en el tiempo
La inflamación tipo 2 mediada por citocinas como la IL4, IL5 e IL13 ocurre en el 50% de los pacientes con asma y los niveles de eosinófilos en sangre y esputo, la fracción exhalada de oxido nítrico (FeNO) y los niveles de IgE serica se han asociado a los mecanismos de inflamación tipo 2.
El dupilumab es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado dirigido contra lasubunidad alfa del receptor de la IL4, por lo cual bloquea la señalización de la IL4 y de la IL13. Esta aprobada para el tratamiento de la dermatitis atópica moderada a grave.
MÉTODOS:
Período de tamizaje de 4 semanas. Luego se aleatorizaron en dos grupos, dupilumab SC versus grupo placebo, con un periodo de intervención de 52 semanas y seguimiento pos intervención de 12 semanas.
POBLACIÓN:
Pacientes desde los 12 años con diagnóstico de asma persistente por más de 12 meses, según las guías GINA del 2014.
Criterios de inclusión:
Tratamiento con dosis medias a altas de glucocorticoide (propionato de fluticasona>500mcg/día o su equivalente) más dos controladores (beta 2 agonista de larga acción o antileucotrienos)
VEF1 pre: < 80% del predicho o < 90% en los pacientes entre 12 y 17 años, con reversibilidad de al menos 12% y 200 ml
ACQ - 5: 1.5 o más
Empeoramiento del asma en el último año que llevara al paciente a hospitalizar, consultar por urgencias o recibir tratamiento con corticoesteroide sistémico por más de 3 días.
Los pacientes fueron reclutados independientemente del conteo de eosinófilos basal o biomarcadores de inflamación T2 basal.
INTERVENCIÓN Y PROCEDIMIENTOS:
Los pacientes se asignaron aleatoreamente en un radio 2:2:1:1 para recibir 52 semanas de tratamiento adicional con dupilumab a dosis de 200 mg (con una dosis de carga de 400 mg) o 300 mg (con una dosis de carga de 600 mg) cada dos semanas o en el grupo placebo con un volumen similar (1.14 ml o 2 ml respectivamente por cada dosis).
La aleatorización se realizo por tecnología de respuesta interactiva voz-web y se estratifico según:
Edad (>18 años y <18 años)
Conteo de eosinófilos periféricos (>300 y <300 por mm3) al momento del tamizaje
Dosis de glucocorticoides inhalados (medio o alto)
País.
Se permitió el uso de beta 2 agonistas de larga y corta acción, antagonistas muscarínicos, antileucotrienos y metilxantinas.
Se realizo medición de eosinófilos periféricos, FeNO, IgE sérica, periostina, TARC (quimiocina de activación regulada y tímica), proteína catiónica del eosinófilos y eotaxina 3
DESENLACES:
ResponderEliminarPRIMARIO:
Numero de exacerbaciones graves por paciente/año, durante el periodo de intervención. * Exacerbación grave: deterioro del asma que lleve a tratamiento por más de tres días con corticoesteroide sistémico, hospitalización o necesidad de asistir por urgencias con requerimiento de tratamiento con corticoesteroide sistémico
Cambio absoluto del VEF1 –pre basal a la semana 12 en la población completa.
SECUNDARIOS:
Los desenlaces primarios se incluyeron como desenlaces secundarios en aquellos con mas de 300 eosinofilos por mm3
ANALISIS ESTADISTICO:
Muestra estimada: 1638 pacientes para tener un poder del 99% en detectar el 55% de tasa mínima de exacerbaciones graves de asma con dupilumab, es decir una tasa anual de 0.27 exacerbaciones graves en cada grupo de dupilumab comparado con 0.6 con placebo. Esta muestra también daría un poder del 98% para detectar una diferencia inter grupal de 0.15 lt en el cambio del VEF1-pre basal a la semana 12.
El análisis de eficacia se realizó en la población con intención a tratar
RESULTADOS:
Desde mayo de 2015 hasta septiembre de 2016 se aleatorizaron 1902 pacientes (población con intención de tratar), 1897 recibieron la intervención asignada.
Los 1902 pacientes se incluyeron en el análisis final, 1434 terminaron el periodo de intervención de 52 semanas, 235 aun seguían en tratamiento y 228 descontinuaron la intervención
Desenlaces primarios:
ResponderEliminarExacerbaciones: en la población con intención a tratar durante el periodo de 52 semanas, la tasa anual de exacerbaciones graves fue de 0.46 (IC 95%) entre los pacientes en el grupo dupilumab-200 mg vs 0.87 (IC 95%) en el grupo placebo-similar (una tasa 47.7% menor con dupilumab que con placebo-similar, p:<0.001). La tasa fue de 0.52 en el grupo dupilumab-300 mg vs 0.97 en el grupo placebo-similar (una tasa 46% menor con dupilumab que con placebo, p:<0.001).
En el análisis por subgrupos según el conteo de eosinófilos basales, hubo diferencias en las tasas de exacerbación entre los pacientes con dupilumab vs placebo con un contero > 300 eosinofilos/mm3. La tasa fue de 0.37 con dupilumab-200 mg vs 1.08 con placebo-similar (una tasa 65.8% menor con dupilumab que con placebo) y 0.40 con dupilumab-300 mg vs 1.24 con placebo-similar (una tasa 67.4% menor con dupilumab que con placebo, p:<0.001). Entre los pacientes con eosinofilos <300/mm3 y > 150/mm3, la tasa de exacerbaciones también fue menor: 0.56 con dupilumab-200mg vs 0.85 con placebo-similar (una tasa 35,6% menor con dupilumab que con placebo) y 0.47 con dupilumab-300 mg vs 0.84 con placebo-similar (una tasa 44.3% menor con dupilumab que con placebo, p:<0.001). En los pacientes con eosinofilos <150/mm3, la tasa de exacerbaciones era similar entre los pacientes con dupi vs placebo
El análisis según el FeNO basal mostró un mayor beneficio del dupilumab con respecto a la tasa de exacerbaciones entre los pacientes con un FeNO mas alto (>25 a <50 ppb o >50 ppb) que aquello con FeNO mas bajo (<25ppb)
VEF-1: en la población global el cambio del VEF-1 pre a las 12 semanas fue de 0.32 lt con dupilumab-200 mg vs 0.18 placebo-similar (diferencia de 0.14 lt, p<0.001). El cambio fue de 0.34lt en el grupo dupilumab-300 mg vs 0.21 lt en placebo-similar (diferencia de 0.13lt, p <0.001). El beneficio del dupilumab con respecto al VEF-1 fue mayor entre los pacientes con eosinofilos >300/mm3 basal, el cambio a las 12 semanas fue de 0.43 lt con dupilumab-200 mg vs 0.21 lt con placebo-similar (diferencia de 0.21 lt) y 0.47 lt con dupilumab-300 mg vs 0.23 lt con placebo- similar (diferencia de 0.24 lt, p <0.001). Entre los pacientes con eosinofilos >150 y < 300/mm3 basal, el cambio del VEF-1 a las 12 semanas fue de 0.28 lt con dupilumab-200 mg vs 0.17 lt con placebo-similar (diferencia de 0.11 lt) y 0.25 lt con dupilumab-300 mg vs 0.25 lt con placebo-similar (diferencia de 0.00 lt). Entre los pacientes con eosinófilos <150/mm3 basal, el cambio del VEF-1 a las 12 semanas fue de 0.19 lt con dupilumab-200 mg vs 0.13 lt con placebo-similar (diferencia de 0.06 lt) y 0.20 lt con dupilumab-300 mg vs 0.11 lt con placebo-similar (diferencia de 0.09 lt). el beneficio del dupilumab frente a placebo con respecto al cambio del VEF-1 basal fue evidente en la primera evaluación a la semana-2 y sostenida hasta la semana 52 (diferencia dupilumab vs placebo a la semana 52: 0.2 lt con dupilumab-200 mg y 0.13 lt con dupilumab-300 mg). Hubo una perdida de la función pulmonar de 40 ml/año con placebo y no hubo perdidas con cualquier dosis de dupilumab. Dupilumab tiene un mayor beneficio en el cambio del VEF-1 basal a la semana 12 entre los pacientes con niveles de FeNO mas altos. FeNO entre 25 y 50 ppb la diferencia comparada con placebo fue de 0.19 lt con dupilumab-200 mg y 0.12 lt con dupi-300 mg .FeNO > 50ppb la diferencia comparada con placebo fue de 0.30 lt con dupilumab-200 mg y 0.39 lt con dupilumab-300 mg.
Desenlaces secundarios:
ResponderEliminarEl porcentaje de cambio del VEF-1 pre basal a la semana 12 fue mayor con dupilumab que con placebo. La diferencia comparado con placebo fue de 9.2 puntos de porcentahe con dupilumab-200 mg y 9.4 puntos de porcentajes con dupilumab-300 mg con una p < 0.001
ACQ-5 fueron menores (indicando mejor control del asma) con dupilumab a la semana-2 y el efecto fue sostenido hacia la semana 52
La tasa de exacerbaciones graves fue de 0.035 en los dos grupos de dupilumab vs 0.065 en los dos grupos de placebo, osea una tasa 46.8% menor con dupilumab vs placebo.
Otros desenlaces:
Los pacientes con dupilumab tenían mejor reducción de los niveles de FeNO, periostina, IgE, eotaxina 3, y TRAC basales comparado con placebo
Se observo una elevación transitoria de los eosinófilos en los grupos de dupilumab que luego disminuyeron cerca al basal hacia la semana 52, también hubo una elevación transitoria de los niveles de proteína catiónica del eosinófilo en todos los grupos de intervención
SEGURIDAD:
ResponderEliminarLa incidencia de efectos adversos durante el período del ensayo fue similar entre los grupos (81% para los grupos de dupilumab vs 83.1% en los grupos de placebo).
El efecto adverso mas común, ocurrió en el 5% o mas de los pacientes y en tasas mas altas entre los que recibieron dupilumab comparada con placebo y fueron las reacciones en el sitio de aplicación (15.2% en dupilumab-200 mg vs 5.4% placebo-similar y 18.4% en dupilumab-300 mg vs 10.3% placebo-similar)
Eosinofília: 4.1% (52 pacientes) en el grupo dupilumab vs 0.6% (4 pacientes) en el grupo placebo, la eosinofília se asocio a síntomas, en 4 pacientes que recibieron dupilumab la eosinofília causo síntomas, dos de ellos con eventos serios (neumonía eosinofilica crónica, empeoramiento de la hipereosinofilia). Todos los eventos de eosinofilos > 300/mm3 durante el periodo de intervención se reporto como evento grave y ocurrió en el 1.2% de los pacientes de los grupos dupilumab y 0.3% de los pacientes de los grupos placebo
Conjuntivitis: no hubo diferencias entre los grupos, 2.3% en grupo dupilumab vs 3.3% en placebo
Eventos adversos serios: se reportaron en 104 pacientes (8.2%) en el grupo dupilumab vs 53 pacientes (8.4%) en el grupo placebo. El mas frecuente fue la neumonía eosinofílica observada en 4 pacientes (0.3%) del grupo dupilumab vs 2 pacientes (0.3%) del grupo placebo.
Muertes: 5 pacientes (0.4%) del grupo dupilumab (1 con dosis de 200 mg y 3 con dosis de 300 mg) vs 3 pacientes (0.5%) del grupo placebo y se consideraron muertes no relacionadas a la intervención.
DISCUSIÓN:
La tasa anual de exacerbaciones del asma fue significativamente menor con cualquier dosis de dupilumab comparado con placebo en la población con intención a tratar, con mejores efectos observados en los pacientes con niveles basales elevados de FeNO, y eosinofilia.
La tasa de exacerbaciones graves de asma fue menor con dupilumab vs placebo.
La evaluación del VEF-1 y control del asma mostró que la eficacia del dupilumab es rápida con cambios significativos vs placebo observados a las dos semanas de intervención y sostenidas durante todo el periodo de intervención, con mejores resultados en los pacientes con eosinofilos >300/mm3 basales y FeNO > 25ppb basal. Ademas se demostró perdida de la función pulmonar en los pacientes con placebo y no perdidas en el grupo dupilumab
Hubo una reducción significativa de biomarcadores de inflamación tipo 2.
En el estudio no es claro cual era el número de eosinofilos basales en los pacientes que presentaron hiperesoinofilia y complicaciones serias secundarias a este evento adverso, ademas es importante establecer si la eosinofilia es un efecto temporal o permanente durante el tiempo que el paciente reciba el tratamiento.