Drug-induced liver injury: a safety review. Fecha: Viernes 9 de Noviembre de 2018.
Drug-induced liver injury: a safety review.
Authors:
García-Cortés M1,2, Ortega-Alonso A1,2, Lucena MI2,3, Andrade RJ1,2; Spanish Group for the Study of Drug-Induced Liver Disease (Grupo de Estudio para las Hepatopatías Asociadas a Medicamentos GEHAM).l.
1 a Instituto de Investigación Biomédica-IBIMA , Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Universidad de Málaga , Málaga , Spain.2 b Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas CIBERehd , Málaga , Spain.
3 c Servicio de Farmacología Clínica, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga-IBIMA, Hospital Universitario Virgen de la Victoria , Universidad de Málaga , Málaga , Spain.
Abstract:
Idiosyncratic drug-induced liver injury (DILI) remains one of the most important causes of drug attrition both in the early phases of clinical drug development and in the postmarketing scenario. This is because, in spite of emerging data on genetic susceptibility variants associated to the risk of hepatotoxicity, the precise identification of the individual who will develop DILI when exposed to a given drug remains elusive. Areas covered: In this review, we have addressed recent progress made and initiatives taken in the field of DILI from a safety perspective through a comprehensive search of the literature. Expert opinion: Despite the substantial progress made over this century, new approaches using big data analysis to characterize the true incidence of DILI are needed and to categorize the drugs' hepatotoxic potential. Genetic studies have highlighted the role of the adaptive immune system yet the mechanisms leading adaptation versus progression remain to be elucidated. There is a compelling need for development and qualification of sensitive, specific, and affordable biomarkers in DILI to foster drug development, patient treatment stratification and, improvement of causality assessment methods. Gaining mechanistic insights in DILI is essential to uncover therapeutic targets and design prospective clinical trials with appropriate endpoints.
DOI: 10.1080/14740338.2018.1505861
Asistentes: Dra. Catalina Gómez, Ana Calle, Yurlany Gutierrez
ResponderEliminarRelatoría: Luis Santamaría
La lesión hepática inducida por fármacos (DILI) representa hoy en día un importante problema de salud favorecido por la amplia exposición de los seres humanos a medicamentos y medicamentos herbales.
Se puede clasificar así:
-Intrínseca: resultado de un daño químico directo del fármaco o sus metabolitos, es dependiente de la dosis, es predecible y aparece después de un corto período de latencia.
-Idiosincratica: impredecibles, difíciles de prevenir y diagnosticar.
La epidemiología real de DILI es difícil de estimar. Estudios de diferentes áreas del mundo muestran que la hepatotoxicidad es responsable del 7% al 15% de los casos de insuficiencia hepática aguda (excluyendo la sobredosis de paracetamol). En un estudio retrospectivo realizado en el Reino Unido, entre 800 pacientes con ictericia remitidos a un solo centro, el 3,5% de los pacientes tenía DILI con una tasa de incidencia anual de 1,27 casos de DILI por cada 100000 habitantes. Los datos sobre la incidencia de DILI provenientes de estudios prospectivos bien diseñados son escasos.
La patogenia de DILI idiosincrásico es multifactorial, donde diferentes factores internos y externos influyen en el desarrollo del evento adverso en un individuo susceptible. Se han asociado diferentes factores de riesgo al desarrollo de DILI, incluidos los factores del individuo, los factores dependientes de los medicamentos y las condiciones ambientales. Entre los factores del individuo, se ha demostrado que la edad es un factor que determina la susceptibilidad a DILI secundaria a fármacos particulares (como isoniazida) y contribuye al fenotipo de DILI, donde la edad avanzada se asocia con el patrón colestático de daño hepático y edades más jóvenes con el tipo hepatocelular. Se ha observado una mayor susceptibilidad femenina para agentes causales específicos, como la minociclina y la nitrofurantoína. Además, el sexo femenino se asocia con un mayor riesgo de insuficiencia hepática aguda inducida por fármacos (ALF).
Entre los estudios genéticos, los estudios de asociación de genoma (GWA) no restringidos a fármacos específicos y los estudios de genes candidatos implicados en el metabolismo de fármacos no han logrado desentrañar asociaciones en casos de DILI. Sin embargo, los GWAS realizados en grupos de casos de DILI causados por fármacos específicos como flucloxacilina, amoxicilina-clavulanato, ximelagatrán, lapatinib o lumiracoxib, han identificado señales en la "gráfica de Manhattan" correspondientes al HLA de clase I y clase II Estos hallazgos subrayan por completo el papel del cromosoma 6 en la susceptibilidad al DILI y el del sistema inmunitario adaptativo en la patogénesis del DILI.
El grupo de trabajo internacional de expertos de DILI, desarrolló los criterios de definición para la lesión hepática aguda inducida por fármacos de la siguiente manera:
ResponderEliminar-- Punto de corte de alanina transaminasa (ALT) de 5 veces el límite superior del normal (ULN)
-- ALT 3 veces el ULN con valores de bilirrubina total que exceden 2 veces el ULN
-- Más de 2 veces el ULN de la fosfatasa alcalina (ALP).
En los casos en que el paciente tenga una bioquímica hepática anormal debido a una lesión hepática previa antes de iniciar el tratamiento con el fármaco implicado, el LNN debe reemplazarse por los valores de referencia medios para la ALT, la ALP y la bilirrubina obtenidas antes de la exposición al fármaco sospechos
El diagnóstico se basa principalmente en un conjunto de criterios que incluyen la exclusión de otras causas de enfermedad hepática y en una relación temporal compatible entre la ingesta de fármaco o HDS y el desarrollo de señales clínicas o de laboratorio de lesión hepática.
La biopsia hepática no se usa sistemáticamente en la sospecha de evaluación DILI, pero puede proporcionar información útil sobre el tipo y grado de la lesión hepática y puede excluir otras causas de enfermedad hepática.
5. Biomarcadores diagnósticos y pronósticos.
-Cck18 se libera cuando se produce la apoptosis, mientras que k18 se libera en circulación durante la necrosis celular.
-La enzima glutamato deshidrogenasa (GLDH), se comporta como un biomarcador mecanicista del daño mitocondrial que puede predecir el resultado.
-Cuadro de grupo de alta movilidad 1 (HMGB1) es una proteína de unión a la cromatina liberada por las células necróticas que se dirige a los receptores tipo Toll y al receptor de productos finales de glicación avanzada (RAGE), actuando así como una molécula de patrón molecular asociado al daño (DAMP ).
-Las glutatión S-transferasas (GST) son enzimas desintoxicantes de fase II que eliminan los metabolitos reactivos que evitan su unión a proteínas celulares y modulan los subproductos del estrés oxidativo al catalizar la unión de los restos electrófilos al glutatión. Datos de El registro español de DILI sugiere que un polimorfismo del gen GST doble nulo (GSTT1-GSTM1) que resulta en una actividad de GST baja, confiere susceptibilidad a la hepatotoxicidad inducida por múltiples fármacos.
-MicroRNA-122 (miR-122) es un miRNA específico para el hepatocito que se eleva en el plasma de los pacientes a las pocas horas de una sobredosis de paracetamol y se ha demostrado que predice la aparición posterior de lesión hepática en un momento temprano antes de que se eleve la AL
Se han establecido varios fenotipos relacionados con diferentes medicamentos así:
ResponderEliminar-Higado graso agudo con acidosis lactica: Acido valproico, analogos de nucleosido
-Necrosis hepatica aguda: Isoniazida
-Falla hepatica aguda: Isoniazida, nitrofurantoína
-Lesión hepatica similar a hepatitis aguda viral: Isoniazida, halotano
-Colestasis: Esteroides anabolicos, estrogenos
-Hepatitis similar a autoinmune: Minociclina, nitrofurantoina, metildopa
-Hepatitis colestasica: Amoxicilina/clavulanato
-Cirrosis: Metotrexate
-Hepatitis inmunoalergica: Fenitoina, TMP/SMX, halotano
-Regeneración nodular: Azatioprina
-Higado graso no alcoholico: Amiodarona, Tamoxifeno
-Sindrome de obstrucción sinusoidal: Ciclofosfamida, Busulfan, alcaloides pirrolizidina
-Sindrome de desaparición de conductos biliares: Beta lactamicos.
La gravedad de DILI se clasifica en leve, moderada, grave y mortal (muerte o trasplante de hígado)
El grupo DILIN recientemente evaluó prospectivamente la frecuencia de muerte (muerte / trasplante de hígado) después de un episodio de DILI y el papel de DILI en este resultado. Encontraron que de todas las causas, la tasa de mortalidad del 9,6%, el 64% estaba directamente relacionada con el DILI, el DILI tuvo un papel contributivo en el 14% de los casos y en el 21% de los casos el DILI no tuvo ningún papel en el desenlace fatal.
Las pruebas de hígado clásicamente utilizadas para controlar la seguridad del hígado son ALT, AST, GGT, ALP y bilirrubina. Ninguna de estas medidas debe interpretarse sola, sino solo como un panel completo de marcadores de seguridad. El monitoreo debe realizarse si existe evidencia razonable que sugiera un riesgo para DILI en la configuración previa y posterior a la comercialización. Hay, sin embargo, algunos problemas prácticos. Por ejemplo, los intervalos de monitoreo del hígado aún no están bien establecidos y serían ineficaces para los medicamentos que inducen una lesión hepática con un período de latencia corto. Además, las estrategias de monitoreo no son aplicables a los medicamentos que se usan en plazos cortos, por ejemplo, los antibióticos, que, por otro lado, son los medicamentos más frecuentemente involucrados en la hepatotoxicidad.