Treatment of urticarial vasculitis: A systematic review. Martes 4 de febrero
Treatment of urticarial vasculitis: A systematic review.
Authors: Kolkhir P1, Grakhova M2, Bonnekoh H3, Krause K3, Maurer M4.
Abstract
Urticarial vasculitis (UV) is a difficult-to-treat condition characterized by long-lasting urticarial rashes and histopathologic findings of leukocytoclastic vasculitis. Treatment is dictated by the severity of skin and systemic involvement and the underlying systemic disease. This is a comprehensive systematic review of the efficacy of current UV treatment options. We searched for relevant studies in 7 databases, including MEDLINE, Scopus, and Web of Science. In total, 261 eligible studies and 789 unique patients with UV were included in the systematic review. Most patients with UV are adult women with chronic (≥6 weeks) and systemic disease. UV is mostly idiopathic but can be associated with drugs, malignancy, autoimmunity, and infections. It usually resolves with their withdrawal or cure. Corticosteroids are effective for the treatment of skin symptoms in more than 80% of patients with UV. However, their long-term administration can lead to potentially serious adverse effects. The addition of immunomodulatory or immunosuppressive agents often allows corticosteroid tapering and improves the efficacy of therapy. Biologicals, including omalizumab, as well as corticosteroids, cyclophosphamide, dapsone, mycophenolate mofetil, plasmapheresis, colchicine, hydroxychloroquine, intravenous immunoglobulin, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and cyclosporine, can be effective for both skin and systemic symptoms in patients with UV. H1-antihistamines, montelukast, danazol, H2-antihistamines, pentoxifylline, doxepin, and tranexamic acid are not effective in most patients with UV. As of yet, no drugs have been approved for UV, and management recommendations are based mostly on case reports and retrospective studies. Prospective studies investigating the effects of treatment on the signs and symptoms of UV are needed.
DOI: 10.1016/j.jaci.2018.09.007
TRATAMIENTO DE VASCULITIS URTICARIAL
ResponderEliminarLa vasculitis urticarial (UV) se caracteriza por erupciones urticariales de larga duración y hallazgos histopatológicos de vasculitis leucocitoclástica.
La prevalencia mundial de UV es desconocida; la incidencia en EEUU es 0.5 por 100,000 personas-año, con edad media al inicio de 45 años, y 74% son mujeres. Los casos pediátricos son raros, solo el 1% de niños con algún tipo de vasculitis tiene UV.
La mayoría de casos de UV son idiopáticos, en algunos pacientes se puede asociar a factores externos (Medicamentos) o enfermedades subyacentes (infecciones, neoplasias y enfermedades autoinmunes o autoinflamatorias).
Los habones en pacientes con UV persisten por más de 24 horas y pueden durar varios días. Además, 9-56% de pacientes pueden presentar angioedema, púrpura, dolor, fiebre, astenia, artralgia, adenopatías, dolor abdominal, manifestaciones oculares, disnea, tos y/o problemas renales. La afectación nasal, otica, pericarditis y síntomas neurológicos son raros.
La UV es una reacción de hipersensibilidad tipo III (depósito de complejos antígeno-anticuerpo en la luz vascular con posterior activación del complemento). Según el consumo del complemento, la UV se puede dividir en vasculitis urticarial normocomplementemica (NUV), vasculitis urticarial hipocomplementemica (HUV) y síndrome de vasculitis urticarial hipocomplementemica (HUVS - síndrome de McDuffie). El 80% de los pacientes tienen NUV, y 9-21% tienen HUV-HUVS, siendo estas las formas más graves de UV. Ambas se asocian a infiltración neutrofílica cutánea, síntomas sistémicos, mayor duración y trastornos subyacentes. El diagnóstico de HUVS se basa en lesiones urticariales mayor a 6 meses de duración; hipocomplementemia con niveles bajos de C1q, C3 y C4 (criterios principales) y la presencia de anti-C1q; vasculitis dérmica por biopsia; artralgia o artritis; uveítis o epiescleritis; glomerulonefritis; y/o dolor abdominal recurrente (criterios menores).
En la biopsia de lesiones cutáneas de UV incluyen extravasación de eritrocitos, infiltración vascular y perivascular de leucocitos polimorfonucleares con polvo nuclear (leucocitoclasis) y necrosis fibrinoide de las paredes vasculares. La inmunofluorescencia directa puede mostrar deposito de complemento e Ig en paredes vasculares.
Existen muchas estrategias de tratamiento en pacientes con UV, en este documento se realiza una revisión de la eficacia de las opciones terapéuticas.
MÉTODOS
-Estrategia de búsqueda: La revisión de la literatura se realizó de acuerdo con las guías PRISMA con el fin de encontrar estudios que abordaran preguntas relacionadas al tratamiento de UV.
-Criterios de selección de estudios: Los estudios se incluyeron según criterios de selección PICOS, si el diagnóstico de UV se confirmaba por biopsia y si se describía la eficacia de los medicamentos. UV aguda <6 semanas de duración y crónica 6 semanas o más.
-Extracción de datos: la revisión y extracción de datos se realizó por 2 a 3 investigadores según la necesidad, y se incluyeron datos importantes para el análisis deseado.
-Calificación de la respuesta al tratamiento: Remisión cutánea completa (síntomas cutáneos desaparecieron por completo durante 3 meses o menos después del inicio del tratamiento), mejoría cutánea parcial (lesiones cutáneas que no se resolvieron completamente con la terapia y requirió tratamiento adicional para el control), no respondedor (no mejoría en síntomas cutáneos durante o después del tratamiento).
RESULTADOS
ResponderEliminar-La mayoría de los pacientes con UV son mujeres adultas con enfermedad crónica y sistémica.
En total, 261 estudios elegibles y 789 pacientes con UV se incluyeron en la revisión sistemática; la mayoría provienen de Estados Unidos, seguido de Reino Unido, Francia, Japón, Italia y Alemania. La mayoría de pacientes eran mujeres adultas con UV crónica y síntomas sistémicos. Se describieron enfermedades sistémicas subyacentes en 174 pacientes, principalmente LES y otras enfermedades autoinmunes, neoplasias y hepatitis C crónica. De 99 pacientes con enfermedades subyacentes y niveles de complemento conocidos, el 73% tenía HUV-HUVS y el 27% tenía NUV.
-La UV puede ser causada por medicamentos, tumores malignos e infecciones y pueden resolverse con su retirada o cura.
La causa de la UV se estableció en 53 pacientes de 50 estudios. En estos, el retiro del medicamento relevante, el tratamiento de la hepatitis C crónica, la resolución de hepatitis A o B agudas, la terapia quirúrgica o quimioterapia y/o radioterapia para neoplasias malignas, el tratamiento antiparasitario en infección parasitaria, el manejo antimicrobianos para ciertas infecciones, o la terapia hormonal en patologías endocrinas, llevo a la remisión de la UV. La UV aguda se asoció con mayor frecuencia a reacciones farmacológicas y hepatitis B aguda, mientras que la UV crónica se observó en todos los pacientes con hepatitis C crónica y en la mayoría de pacientes con malignidad e infecciones. Casi todos los pacientes con reacciones a medicamentos tenían NUV.
-Los corticosteroides son efectivos para el tratamiento de síntomas cutáneos en más del 80% de los pacientes con UV.
La eficacia de la monoterapia con corticosteroides se evaluó en 144 estudios (295 pacientes), siendo fármacos más efectivos (>80% de pacientes con UV observó mejoría o remisión de los síntomas cutáneos). Los corticosteroides no fueron efectivos en 19% de pacientes con UV crónica y 5% de UV aguda.
-Los biológicos pueden ser efectivos para el tratamiento de la UV.
Anti-TNF (etanercept o infliximab), anti receptor IL-1β/IL-1 (anakinra o canakinumab), anti-CD20 (rituximab), anti-receptor IL-6 (tocilizumab) y anti-IgE (omalizumab) fueron efectivos en el 60-100% de los pacientes con UV. La remisión completa se observó con mayor frecuencia en pacientes tratados con omalizumab, tocilizumab y rituximab (≥75%).
-La adición de inmunomoduladores o inmunosupresores permite la disminución gradual de corticosteroides y mejora la eficacia de la terapia.
En 23 estudios (25 pacientes) en los que los corticosteroides no fueron efectivos en monoterapia, la adición de 1 o más inmunomoduladores o inmunosupresores, (colchicina CLH, ciclofosfamida CP, micofenolato mofetilo MMF, azatioprina AZA, metotrexato, inmunoglobulina intravenosa IVIG, hidroxicloroquina HCQ, omalizumab, rituximab, dapsona DP, plasmaféresis, anakinra o ciclosporina CYC), llevó a la remisión de UV o su mejora, con efectos ahorradores de esteroides.
-Los corticosteroides, CP, DP, MMF, plasmaféresis, biológicos, AINES, CLH, HCQ, CYC e IVIG pueden ser efectivos para síntomas cutáneos y extracutáneos.
ResponderEliminarEstos medicamentos fueron efectivos para síntomas cutáneos y extracutáneos (manifestaciones articulares, oculares, pulmonares y gastrointestinales y/o fiebre). Se observó aumento en niveles de complemento durante o después del tratamiento en pacientes con HUV-HUVS, y disminución en la PCR, VSG o ambas durante o después de la administración de estos medicamentos.
-Los antihistamínicos H1 , montelukast, danazol, antihistamínicos H2 , pentoxifilina, doxepina y ácido tranexámico no son efectivos en la mayoría de pacientes con UV.
Estos fueron los fármacos más ineficaces, con menos del 30% de los pacientes que mostraron mejoría o remisión. Los AH-H1 fueron los fármacos más utilizados (107 estudios - 294 pacientes), siendo efectivos en 11 pacientes con NUV, 9 pacientes con HUV, y 1 paciente con HUVS.
DISCUSIÓN
-¿El tratamiento de la enfermedad subyacente conduce a la remisión de la UV?
Los hallazgos indican que la UV puede ser causada por medicamentos, tumores malignos e infecciones, y su retirada o cura pueden conducir a la resolución de la UV.
Respecto a los medicamentos, la UV puede presentarse a los pocos días de iniciado el nuevo fármaco o luego de un largo periodo de su consumo, y la suspensión de estos lleva a remisión de UV.
Por otra parte, 25-50% de los pacientes con UV tienen una enfermedad sistémica subyacente, con tumores de órganos sólidos, anormalidades hematológicas, o ambos, en el 4-19% de los pacientes, siendo predominantemente UV crónica. La UV inducida por malignidad tuvo una duración más corta que la UV idiopática. En algunos casos, la quimioterapia puede suprimir de manera inespecífica los síntomas de la UV, lo que indica que la UV puede ser una enfermedad concomitante en lugar de ser parte de un síndrome paraneoplásico cutáneo.
Las enfermedades infecciosas estuvieron implicadas en el desarrollo de UV en 10-12% de los casos (infección del tracto respiratorio superior, del tracto urinario, aspergilosis rinosinal, VIH, enfermedad de Lyme, infecciones parasitarias y hepatitis A, B y C). La infección por virus de la hepatitis C (VHC), la causa más común de crioglobulinemia mixta que genera vasculitis crioglobulinémica, se diagnosticó en 3% de los pacientes con UV, principalmente UV crónica. El tratamiento de la infección crónica por VHC condujo a la eliminación de la UV.
De 174 pacientes con UV con enfermedad sistémica subyacente, el 35% tenía LES, la mayoría con HUV-HUVS. La UV está relacionada con el LES, puede reflejar la actividad de la enfermedad y la afectación sistémica, pero también puede presentarse en otros trastornos autoinmunes. La evidencia actual indica la necesidad de evaluar a los pacientes con UV crónica para detectar trastornos subyacentes.
-¿Qué medicamentos se usan para el tratamiento de pacientes con UV y qué tan efectivos son?
ResponderEliminarLos corticosteroides son los medicamentos más comunes en el tratamiento de UV, son el tratamiento más efectivo en todos los tipos de UV, disminuyen síntomas extracutáneos y marcadores de inflamación, aumentan los niveles de complemento, tienen un rápido inicio de acción, y están ampliamente disponibles y accesibles. Pero su administración a largo plazo conduce a efectos adversos dependientes de la dosis, las dosis bajas no fueron efectivas, y su disminución gradual a menudo conduce a recaídas de la enfermedad. Los beneficios y riesgos de los corticosteroides deben sopesarse al elegir este medicamento.
Los biológicos pueden usarse, a pesar que aún no han sido aprobados para esta condición. Casi todos los biológicos investigados en esta revisión fueron efectivos. El Omalizumab puede ser eficaz por la reducción de IgE ya que los pacientes con UV podrían tener autoanticuerpos IgE que se han descrito en LES y urticaria crónica. En varios informes de casos, los pacientes experimentaron mejoría o remisión de su UV con omalizumab. Los otros biológicos (Anakinra, canakinumab, etanercept, infliximab, Tocilizumab y rituximab) también mostraron beneficios en UV pero los fueron pocos los casos encontrados.
En muchos casos, los fármacos inmunosupresores e inmunomoduladores permitieron la disminución gradual de los corticosteroides y mejoraron los síntomas cutáneos y sistémicos, y los parámetros de laboratorio. Sin embargo, ninguno de estos agentes está aprobado para el tratamiento de UV.
Los efectos adversos de algunos medicamentos limitan su utilidad, por lo cual los AH-H1 debido a su perfil de seguridad puede considerarse para el alivio sintomático del prurito y especialmente en la población pediátrica. La combinación de AH-H1 de segunda generación con corticosteroides puede aumentar la eficacia de la terapia.
-Limitaciones de la revisión:
Existe mucha heterogeneidad en la demografía de los pacientes entre los estudios. La mayoría de los artículos son informes de casos, series de casos o pequeños estudios retrospectivos y descriptivos no controlados, incluidos resúmenes de conferencias y congresos. Muchos estudios indicaron la respuesta al tratamiento sin aclarar las dosis, la duración del tratamiento, la medición de la eficacia del tratamiento, la velocidad del efecto y/o período de seguimiento.
El diagnóstico de UV puede ser un desafío desde el punto de vista histológico, y algunos autores difieren en su definición de UV.
Varios artículos han reportado una erupción urticarial con infiltrado neutrofílico que dura 48 a 72 horas en pacientes con trastornos autoinmunes del tejido conectivo y enfermedades autoinflamatorias. Esta erupción se definió como "urticaria neutrofílica", "dermatosis urticarial neutrófila" y "dermatitis neutrofílica relacionada con la autoinmunidad". Algunos estudios consideran esta entidad dentro del espectro de UV.
Según esta revisión, con la vasculitis urticarial nos queda la inquietud si se trata de una enfermedad o la manifestacion clinica de otra entidad, o ambas, ya que vimos como muchos de los medicamentos usados y que mejoraron la condicion se usaron en una patologia de base. Faltan revisiones mas grandes sobre la vasculitis urticarial pero la baja incidencia limita estudios en grandes poblaciones.