Management of adverse reactions to first-line tuberculosis antibiotics. Lunes 24 de febrero
Management of adverse reactions to first-line tuberculosis antibiotics.
Authors: Nagarajan S1, Whitaker P2.
Author information
1
Department of Paediatric Immunology, Manipal Hospital, Malleshwaram, Bangalore, India.
2
Department of Respiratory Medicine, Leeds Teaching Hospitals NHS Trust, UK.
Abstract
PURPOSE OF REVIEW:
Tuberculosis (TB) is the commonest infectious cause of death globally. Adverse reactions to first-line tuberculosis antibiotics are common and have a major impact on the outcomes of patients as second-line antibiotics are less effective and more toxic. The present review addresses the most recent literature regarding epidemiology, investigating reactions, and reintroducing treatment in patients who have had their treatment interrupted.
RECENT FINDINGS:
Studies have demonstrated that up to 60% of patients experience adverse reactions to TB treatment; around a third of these are idiosyncratic and may relate to immune sensitization. There is an increased risk in patients with HIV. For patients with severe cutaneous reactions patch testing has an important role; however, systemic reactions to patch testing are common in patients with HIV. In-vitro testing remains limited to specialist centers but studies have identified drug-specific lymphocyte responses in patients with cutaneous and liver reactions. Desensitization of patients with severe cutaneous reactions have been demonstrated to be possible, albeit at high risk.
SUMMARY:
Management of these patients remains suboptimal. Better identification of predisposing factors, such as HLA alleles, are needed to identify patients at risk. Improved in-vitro diagnostics will reduce the need to re-expose the patient to the drug and optimized desensitization regimens will improve patient safety when drugs have to be re-introduced.
DOI: 10.1097/ACI.0000000000000462
En discusión con el Dr Ricardo, concluimos que es un tema de prevalencia considerable en nuestro medio , por lo cual se deben conocer las diferentes implicaciones que tiene la rotulación de un paciente como alérgico a estos medicamentos; esto abre un campo de acción amplio intrahospitalario a la especialidad dada la necesidad de tratamiento de los pacientes con reacciones a estos medicamentos.
ResponderEliminarEs un tema muy complejo dado la gran cantidad de medicamentos implicados alrededor de la reacción.
En el DILI, las enzimas hepáticas son un marcador útil para el seguimiento de los pacientes, sin embargo son pacientes polimedicados y con coinfecciones, por lo que de entrada estas podrían estar aumentadas.
En orden descendiente de culpables farmacológicos a las reacciones se encuentran casi siempre pirazinamida, rifampicina e isoniacida, incluso cuando hay reacciones hepáticas graves, se puede prescindir de pirazinamida y administrar el esquema sin ella.
Respecto a la reintroducción de los medicamentos en reacción cutánea grave, queda la duda como se debe hacer esta ya que si no se tiene una prueba que brinde seguridad acerca del medicamento culpable de esta, no sería seguro hacer una reintroducción a ciegas dado que estaría contraindicado reintroducir el implicado.
Nos llama la atención que procedimientos de desensibilización a reacciones graves sean llevados a cabo e incluso tengan éxito, sabiendo que la premisa es que están contraindicados absolutamente; a no ser que el paradigma empiece a cambiar ya que según el reporte de los autores hasta el 50% de los pacientes con reacción grave, no repitieron dicha reacción tras la reintroducción.
La tuberculosis (TB) es una infección causada por el complejo Mycobacterium tuberculosis y es la causa infecciosa de muerte más común en el mundo, por encima del VIH. Su tratamiento implica combinaciones de antibióticos que incluyen isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol como medicamentos de primera línea, en forma de tabletas combinadas para mejorar la adherencia y reducir la resistencia bacteriana. El tratamiento de la TB resistente es más prolongado y requiere medicamentos más costosos y tóxicos que incluyen fluoroquinolonas y agentes inyectables, como estreptomicina y capreomicina.
ResponderEliminarREACCIONES ADVERSAS POR TERAPIA ANTI-TB
Hasta el 60% de los pacientes experimentan alguna reacción adversa durante el tratamiento, la mayoría son predecibles y están relacionadas con la farmacología del fármaco o interacciones farmacológicas. Alrededor de un tercio de todas las reacciones son idiosincrásicas con posibles mecanismos inmunológico. Estudios previos han reportado una interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en 23% de los pacientes, entre ellas hepatotoxicidad (48%), exantema (26%) y artralgia (9%); siendo la pirazinamida el fármaco culpable más común (65%) seguido de isoniazida (30%) y rifampicina (7%). Las tasas de reacciones son más altas en pacientes con tuberculosis farmacorresistente que reciben medicamentos de segunda línea.
REACCIONES ADVERSAS CUTÁNEAS A MEDICAMENTOS (CADR)
La incidencia de CADR varía ampliamente según la cohorte de pacientes y si son VIH positivos. Estudios han reportado una incidencia del 5.7-8% en pacientes sin VIH, y 13% en pacientes con VIH; en pacientes con polifarmacia y de edad avanzada tambien hubo mayor incidencia. Las reacciones inmediatas (mediadas por IgE), son inusuales y se limitan a informes de casos. La mayoría de pacientes presentan reacciones no inmediatas mediadas por células T; la más común es un exantema maculopapular (MPE) que se desarrolla de 1 a 2 semanas después de iniciar el tratamiento, mejora rápidamente una vez que se suspende el tratamiento, pero incluso se puede tolerar sin interrupción. También se han documento erupciones fijas por medicamentos y vasculitis inducida por medicamentos, en particular la rifampicina.
Se debe tener en cuenta que el MPE puede representar la primera etapa de un CADR más grave, como un DRESS o SJS/TEN. En el caso de DRESS los síntomas comienzan dentro de las 2-6 semanas del inicio del medicamento, con tasas de mortalidad de hasta el 10%, siendo la isoniazida el culpable más frecuente en una revisión, aunque también se han involucrado otros fármacos de primera línea. El SJS / TEN tiene una mortalidad entre 10-30%, y también se ha asociado con fármacos de primera línea.
LESIÓN DEL HÍGADO INDUCIDA POR DROGAS (DILI)
ResponderEliminarEs común tener fluctuaciones leves en transaminasas durante etapas iniciales del tratamiento de TB debido a la adaptación hepática. Lesión hepática se define como la elevación de ALT 3 veces el límite superior de normalidad (LSN) asociado a síntomas (dolor abdominal, náuseas, fatiga o ictericia), y hepatotoxicidad como elevación de ALT o AST 5 veces el LSN sin síntomas. La incidencia de DILI varía de 2.6-26%, y su desarrollo puede tener lugar después de semanas o meses de tratamiento. En un estudio del reino unido, los fármacos culpables más comunes fueron pirazinamida (57%), rifampicina (32%) e isoniacida (11%). Aunque todos los medicamentos para la tuberculosis se han asociado con hepatotoxicidad, se considera que el etambutol y los medicamentos de segunda línea (fluoroquinolonas y aminoglucósidos) tienen menor riesgo. Existe un mayor riesgo de reacciones adversas con el aumento de la edad, el sexo femenino, el exceso de alcohol, la desnutrición y las infecciones virales coexistentes como la hepatitis B o el VIH. Con la isoniazida, su metabolismo depende en gran medida del genotipo del gen N-acetiltransferasa 2 (NAT2), y en pacientes acetiladores lentos desarrollan hepatotoxicidad con más frecuencia que los acetiladores rápidos. Como factores de riesgo genético para DILI se ha documentado el HLA DQB1 02:01 y HLA-DQB1 05:02.
INVESTIGACIÓN DE REACCIONES ADVERSAS
La identificación de los medicamentos culpables es un desafío, ya que a menudo hay varios que pueden ser responsables. En pacientes con VIH se complica aún más por la administración concomitante de terapia antirretroviral y el TMP-SMX para la profilaxis de Pneumocystis jirovecii. En algunos casos, para reducir la progresión de la enfermedad y la diseminación a contactos, se usa un régimen puente a medicamentos de segunda línea mientras el paciente se recupera de la reacción y se realizan evaluaciones.
*Pruebas cutáneas en reacciones cutáneas adversas a medicamentos
En reacciones inmediatas, las pruebas de punción cutánea han demostrado ser positivas. En pacientes con reacciones no inmediatas mediadas por células T, la prueba de parche puede ser útil, generalmente bien tolerada. Se han realizado pruebas de parche positivas a pacientes con reacciones al etambutol, isoniazida y pirazinamida. Las reacciones sistémicas a las pruebas de parche parecen ocurrir con frecuencia en pacientes con VIH.
*Pruebas in vitro
La disponibilidad de pruebas in vitro es limitada. La prueba de transformación de linfocitos (LTT) ha sido la más estudiada tanto en CADR como en DILI. Estudios han reportado una sensibilidad del 14.9% y una especificidad superior al 90% para todos los medicamentos, excepto isoniazida.
*Prueba de provocación oral
Aunque es aceptable para CADR leve y moderado sin características sistémicas, está tradicionalmente contraindicado en CADR grave con afectación multisistémica y en el embarazo. Sin embargo, la ausencia de un fármaco culpable lleva a restringir innecesariamente los medicamentos antituberculosos de primera línea, en particular la rifampicina y la isoniazida, que aumenta las tasas de fracaso terapéutico y aumenta la mortalidad. Por lo tanto, los riesgos de reintroducción deben equilibrarse con la mortalidad asociada con regímenes menos efectivos.
*En pacientes con reacciones adversas cutáneas
Se desconoce el enfoque óptimo para las pruebas de provocación oral, en particular el orden de medicamentos que se reintroducen y si comenzar como un desafío gradual o con la dosis completa de tratamiento. Estudios previos han documentado tasas de éxito con la reintroducción de 50%, incluso se ha realizado en pacientes con SJS/TEN. Para las reacciones adversas a la rifampicina, existe evidencia de que el cambio a la rifamicina o rifabutina puede ser bien tolerado.
*En pacientes con DILI
ResponderEliminarLas guías ATS recomiendan una reintroducción por fases comenzando con rifampicina y luego agregando isoniazida si la rifampicina se tolera después de 3 a 7 días. En reacciones hepáticas graves, la pirazinamida se puede omitir del régimen si el individuo tolera rifampicina, isoniazida y etambutol, que dará como resultado un tratamiento de 9 meses. A diferencia, las guías NICE recomiendan esperar hasta que la ALT caiga por debajo de 2 veces el ULN, y luego reintroducir secuencialmente a la dosis completa durante un período de no más de 10 días, comenzando con etambutol y con isoniacida o rifampicina. No está claro si realizar la introducción con dosis completa o gradual para DILI. En un estudio, aleatorizaron 175 pacientes con DILI a tres regímenes diferentes: introducción simultánea a la dosis completa, introducción gradual a la dosis completa, e introducción gradual con un aumento gradual de cada medicamento durante 4 días. A pesar que el estudio tenía poco poder, no se observaron diferencias significativas en las tasas de recurrencia entre cada brazo.
REGÍMENES DE DESENSIBILIZACIÓN PARA REACCIONES ADVERSAS CUTÁNEOS A MEDICAMENTOS
El objetivo de la desensibilización es inducir tolerancia inmunológica a un paciente con hipersensibilidad comprobada. Tradicionalmente, se ha realizado para reacciones inmediatas mediadas por IgE con una reintroducción rápida por vía oral o intravenosa. En reacciones no inmediatas mediadas por células T, se utilizan protocolos más lentos durante días o incluso semanas.
*Reacciones inmediatas
La desensibilización oral rápida ha sido descrita por varios autores, con protocolos que varían de 3.25 horas, 13 pasos o protocolos más lentos de 7 días.
*Reacciones no inmediatas
La desensibilización está contraindicada en CADR grave con afectación multisistémica. A pesar de esto, las implicaciones de no reintroducir el tratamiento de primera línea contra la tuberculosis son tan altas que se ha intentado con cierto éxito. En algunos estudios, en los casos de CADR severa se utilizó un protocolo de varios pasos que comenzó en 1: 6000 de la dosis terapéutica, y en CADR leve a moderada un aumento de un solo paso diario a partir de 1: 3 de la dosis terapéutica. En un estudio se realizaron 19 desensibilizaciones en pacientes con retintroducciones que identificaron el fármaco culpable, e incluyeron 4 con SJS/TEN, 3 con eritema multiforme y 1 con DRESS. La dosis inicial fue 1: 100 000 de la dosis terapéutica y tardó 14 días en alcanzar la dosis completa. La tasa de éxito fue menor en CADR severa que en reacciones leves (62 vs. 87%). No se observaron diferencias en los resultados si se administró premedicación o no.
RETOS A FUTURO
Dentro de ellos se encuentra identificar factores de riesgo adicionales para CADR y DILI, desarrollar mejores pruebas in vitro y mejores pruebas de sensibilización sin la necesidad de desafiar y poner al paciente en riesgo, y optimizar protocolos para la reintroducción de medicamentos a fin de establecer métodos más seguros y efectivos.
CONCLUSIÓN
Esta es una buena revisión del manejo de reacciones adversas a fármacos anti TB de primera línea, que se enfoco en reacciones cutáneas y en DILI. Cabe señalar que seria de gran utilidad contar con epidemiologia local sobre los fármacos más implicados en este tipo de reacciones para definir el orden de reintroducción ya que los estudios son variables respecto a la cohorte estudiada. Nos causo una gran sorpresa los casos de reintroducciones en pacientes con reacciones cutáneas graves (SJS/TEN) ya que en estos casos el riesgo de presentar una nueva reacción grave es muy alto y en general en estos casos se contraindica la reintroducción de los medicamentos, pero se debe tener en cuenta la región donde fue tomada esta decisión y el hecho de contar con pocas alternativas para tratar esta enfermedad, siendo la primera causa de muerte de origen infeccioso a nivel mundial por encima del VIH.