Progestogen Hypersensitivity: Heterogeneous Manifestations With a Common Trigger. Lunes 10 de febrero
Progestogen Hypersensitivity: Heterogeneous Manifestations With a Common Trigger
Authors: Kathleen M Buchheit 1 , Jonathan A Bernstein 2
Abstract
Hypersensitivity to progestogen, previously known as autoimmune progesterone dermatitis, is an increasingly recognized clinical entity that presents specific diagnostic and treatment challenges. Clinical presentations are heterogeneous, but can consist of hypersensitivity symptoms associated with the progesterone surge during the luteal phase of the menstrual cycle or after exposure to exogenous progestins. With the increasing use of exogenous progesterone for contraception and fertility, more cases of hypersensitivity to exogenous progestins have been described. Here we will review proposed pathomechanisms for progestogen hypersensitivity (PH) as well as the clinical presentation of PH, testing strategies to aid in diagnosis, and treatment options for patients with hypersensitivity to progestogens.
Keywords: Autoimmune progesterone dermatitis; Catamenial anaphylaxis; Desensitization; Drug allergy; Estrogen dermatitis; Estrogen hypersensitivity; Lactation anaphylaxis; Progesterone; Progestin; Progestogen.
DOI: 10.1016/j.jaip.2017.01.019
Discutiendo con el Dr Ricardo , tenemos los siguientes puntos a continuación:
ResponderEliminarEs una manifestación extremadamente rara , con un amplio rango de síntomas que dificultan su diagnóstico. En la actualidad , es considerada una reacción de hipersensibilidad, aunque sus mecanismos inmunológicos no están completamente dilucidados.
Fortalezas: El tiempo del ciclo menstrual me puede guiar a realizar un adecuado diagnóstico dado que las manifestaciones clínicas deben aparecer 24 a 48 h antes de la ovulación con pico en el día 20-21 del ciclo regular de 28 días.
- El reto con progestágenos "gold standard", no debería ser un problema para dilucidar la patología del paciente, sobretodo en casos de reacciones no graves o cutáneas limitadas.
- Una opción adecuada para el tratamiento sería la desensibilización y posterior implante de método anticonceptivo con progestágenos cada 3 años o el uso de anticonceptivos orales ininterrumpidos con el fin de no perder la tolerancia.
- Los esquemas de desensibilización propuestos son claros, útiles, y son una excelente alternativa en los pacientes con indicación.
- El algoritmo propuesto es útil para la práctica clínica
- Conocer otros síndromes de hipersensibilidad a hormonas reproductivas, nos ayuda a enfocar el diagnóstico en pacientes que se presenten con síntomas compatibles.
Debilidades: Es una entidad rara, poco estudiada, con múltiples hipotésis respecto a su patobiología que se contradicen y no están completamente claras.
- Las pruebas cutáneas no están estandarizadas, además se cuenta con la dificultad que la progesterona es lipofílica por la que se propone diluir en medios oleosos o en etanol, los cuales pueden ser irritativos y causar falsos positivos.
Conclusión: consideramos este artículo como una perla en el mar de las investigaciones inútiles .
La hipersensibilidad al progestágeno, anteriormente conocida como dermatitis de progesterona autoinmune, es una entidad clínica cada vez más reconocida que presenta desafíos específicos de diagnóstico y tratamiento. Las presentaciones clínicas son heterogéneas, pero pueden consistir en síntomas de hipersensibilidad asociados con el aumento de progesterona durante la fase lútea del ciclo menstrual o después de la exposición a progestinas exógenas. Con el uso creciente de progesterona exógena para la anticoncepción y la fertilidad, se han descrito más casos de hipersensibilidad a las progestinas exógenas.
ResponderEliminarMetabolismo de progesterona y roles fisiológicos
Antes de hablar sobre la HP, es importante apreciar la función de la progesterona. La progesterona se deriva del colesterol y su metabolito principal es el pregnanediol que se sintetiza en el hígado. Las progestinas sintéticas se obtienen agregando o modificando cadenas laterales. La mayoría de las progestinas sintéticas se derivan de 19-nortestosterona, 17 α-hidroxiprogesterona o acetoxiprogestina. La progesterona tiene una amplia gama de efectos metabólicos y fisiológicos relacionados con la embriogénesis, el ciclo menstrual, la lactancia y el embarazo. Es un miembro del grupo de hormonas esteroides llamado progestágenos y es el principal progestágeno en el cuerpo. La progesterona es un intermediario metabólico importante en la producción de otros esteroides endógenos como las hormonas sexuales y los corticosteroides, así como un neuroesteroide importante en la función cerebral. La progesterona es importante para causar cambios en el endometrio durante la fase lútea para preparar el útero para la implantación. Si no ocurre el embarazo, los niveles de progesterona disminuyen, lo que resulta en la menstruación. Durante la implantación y la gestación, la progesterona disminuye la respuesta inmune materna permitiendo el embarazo. El aumento de los niveles de progesterona tiene muchos otros efectos fisiológicos, incluida la disminución de la contractilidad del músculo liso uterino y la inhibición de la lactancia durante el embarazo, y se cree que una caída en los niveles de progesterona desencadena la lactancia y el parto. Además, la progesterona actúa como un antiinflamatorio y, por lo tanto, puede regular las respuestas inmunes mediadas por linfocitos T. Dadas las múltiples funciones de la progesterona en un espectro de sistemas de órganos, el desarrollo de una respuesta de hipersensibilidad inmediata o tardía a esta hormona tiene amplias implicaciones más allá de la reproducción.
Mecanismos potenciales para PH
ResponderEliminarEl ciclo menstrual está controlado por complejas interacciones hormonales entre el hipotálamo, la hipófisis y los ovarios. Comienza con el desprendimiento del revestimiento uterino, luego el desarrollo de un ovocito maduro durante la fase folicular del ciclo menstrual, que se correlaciona con el aumento de los niveles de estrógeno. La fase lútea del ciclo menstrual comienza con un aumento de la hormona lútea, que es seguido por la ruptura folicular, la liberación de ovocitos y luego la secreción de progesterona por el cuerpo lúteo. Los niveles de progesterona comienzan a aumentar 24 a 48 horas antes de la ovulación y tienden a alcanzar su punto máximo en los días 20-21 de un ciclo de 28 días, 389 que prepara el útero para la implantación del óvulo. La mayoría de los pacientes con hipersensibilidad a la progesterona endógena experimentan síntomas durante los niveles máximos de progesterona de la fase lútea ocurre la semana anterior a la menstruación y se disipa unos días en la menstruación; sin embargo, las reacciones pueden persistir durante todo el ciclo menstrual.
La formación de complejos inmunes y la deposición de tejidos también se ha implicado mecánicamente en la HP. Cheesman et al describen a un paciente con erupciones cíclicas orales y perineales que tenía inmunoglobulina circulante dirigida contra 17-hidroxiprogesterona con una fracción de IgG que contiene un componente de unión a progesterona. Propusieron que las interacciones antígeno-anticuerpo que ocurrían mientras aumentaban los niveles de progesterona eran responsables de los síntomas del paciente. El tratamiento con corticosteroides durante 2 meses redujo la concentración de IgG a niveles normales. En otro informe, una paciente con eritema multiforme recurrente durante la fase lútea del ciclo menstrual tenía complejos inmunes detectables después del desafío con medroxiprogesterona.
Epidemiología
La HP es un trastorno raro y poco reconocido con prevalencia e incidencia desconocidas. Se presenta en mujeres en edad fértil con síntomas que ocurren por primera vez en cualquier momento desde la menarquia hasta la menopausia. Aunque la HP generalmente afecta solo a mujeres, hay un caso de hipersensibilidad al acetato de megestrol en un hombre, confirmado por pruebas cutáneas positivas al acetato de progesterona. Tanto una revisión reciente de la literatura de 89 pacientes como una gran serie de casos de 24 pacientes encontraron que la edad promedio de inicio es en la tercera década de la vida, con una edad promedio de 27.3 años (rango, 12-47 años) y 29.7 años ( rango, 13-48 años), respectivamente. No se cree que los antecedentes familiares de HP sean un factor de riesgo, pero hay un informe de caso de 3 hermanas con HP. Aunque los factores de riesgo para la HP no se han evaluado rigurosamente, parece haber una relación entre la exposición exógena a progestágenos y el desarrollo de la enfermedad. Nguyen y Razzaque Ahmed encontraron que 40 de los 89 (44.94%) casos que revisaron habían conocido exposición previa a progestágenos exógenos. La exposición a progesterona exógena actual o previa no siempre está presente y muchos pacientes experimentan síntomas solo con exposición a progesterona endógena durante la menstruación o el embarazo.
Caracteristicas clinicas
ResponderEliminarLos síntomas de la HP varían ampliamente e incluyen manifestaciones dermatológicas y no dermatológicas . Los hallazgos dermatológicos incluyen dermatitis eccematosa, erupción maculopapular, pápulas y placas, lesiones vesiculobulosas y vesiculopustulares, urticaria con o sin angioedema, petequias y púrpura, erupción de drogas fija, prurito vulvovaginal, estomatitis, y eritema multiforme. Manifestaciones alérgicas no dermatológicas como asma y anafilaxia. También puede ocurrir. En algunos pacientes, se han descrito múltiples manifestaciones dermatológicas y no dermatológicas.
El momento de los síntomas se asocia con mayor frecuencia con el aumento de progesterona de la fase lútea del ciclo menstrual, generalmente de 3 a 10 días antes de la menstruación. Por lo tanto, la naturaleza cíclica de la HP es una pista diagnóstica para los médicos. Sin embargo, los síntomas desencadenados por la exposición a progestinas exógenas, como los utilizados para anticonceptivos o tratamientos de fertilidad, no necesariamente se correlacionan con el ciclo menstrual y algunas mujeres con HP tienen menstruaciones irregulares. Ambos escenarios pueden ofuscar o retrasar el diagnóstico de HP si el médico no tiene conocimiento de la presentación polimórfica de esta afección.
La PH también puede ser provocada por las progestinas en las píldoras anticonceptivas orales (OCP), preparaciones de progestina de depósito de acción prolongada tales como acetato de medroxiprogesterona, anillos vaginales que contienen progestina, y dispositivos intrauterinos que contienen progestina. En particular, las altas dosis de progesterona requeridas para la fertilización in vitro (FIV) pueden inducir HP, lo que puede limitar la capacidad de la paciente para tolerar el tratamiento de fertilidad y lograr un embarazo deseado. Se ha propuesto un sistema de clasificación reciente basado en desencadenantes endógenos versus exógenos de la HP para facilitar el diagnóstico y la clasificación en todas las especialidades y centrar la atención en las exposiciones además de los síntomas.
Diagnóstico
El diagnóstico de HP se basa principalmente en una historia clínica de síntomas de hipersensibilidad que se correlacionan con la fase lútea del ciclo menstrual, o síntomas que se correlacionan con la exposición a progestágenos exógenos. Se requiere una historia clínica cuidadosa para evaluar otros posibles desencadenantes, como los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que se usan comúnmente en el período premenstrual, 54 y exclusión de otras enfermedades como la urticaria idiopática crónica, la dermatitis atópica y la dermatitis alérgica de contacto. Sin embargo, cuando existe un alto nivel de sospecha clínica de HP, se utilizan otras modalidades de prueba, como la prueba cutánea de progesterona, el desafío con progesterona y varios ensayos in vitro, para confirmar el diagnóstico.
La punción cutánea con progesterona y las pruebas intracutáneas se han empleado como prueba de diagnóstico para confirmar la sospecha de HP. Se ha propuesto que esta prueba sea útil para identificar a ambos y retrasado hipersensibilidad en PH. Las pruebas cutáneas de suero autólogo, con sueros obtenidos durante las fases folicular y lútea del ciclo menstrual, también se han propuesto como una herramienta útil para el diagnóstico de HP. Se ha recomendado la prueba de punción cutánea con concentración completa de progesterona de grado farmacéutico (50 mg / ml) seguida de pruebas intracutáneas con diluciones que comienzan en una concentración de 1: 1000 p / v y aumentan a una concentración de 1:10 p / v en conjunto con las apropiadas. controles salinos negativos y controles positivos de histamina. Como la progesterona no es soluble en agua, debe suspenderse en un diluyente de etanol o aceite. Con frecuencia, esto puede conducir a una reacción positiva falsa dada la naturaleza irritante del etanol o el diluyente de aceite, lo que limita la utilidad predictiva positiva de las pruebas cutáneas como herramienta de diagnóstico. Dadas las reacciones irritantes, el etanol o el diluyente de aceite sin progesterona deben usarse como control. Se han descrito pruebas intracutáneas con progestinas sintéticas; sin embargo, las progestinas sintéticas a menudo contienen aditivos como el polietilenglicol. Por lo tanto, aunque la punción cutánea y las pruebas intracutáneas se utilizan con frecuencia para confirmar casos sospechosos de HP, el valor predictivo positivo y negativo de las pruebas cutáneas se desconoce y las preparaciones de reactivos para pruebas cutáneas no están estandarizadas. Además, aunque las pruebas cutáneas positivas pueden confirmar un diagnóstico en un paciente con una historia clínica compatible, las pruebas cutáneas negativas no descartan la HP. Se han intentado pruebas de parche de progesterona, pero no se ha demostrado que sea una modalidad diagnóstica útil.
ResponderEliminarEl desafío con progesterona se ha utilizado en el diagnóstico de HP. Aunque la provocación puede ser útil para confirmar la sospecha de HP en pacientes con un diagnóstico poco claro, puede agravar la dermatitis severa del paciente, lo que conduce a una morbilidad prolongada significativa. Por lo tanto, el desafío de la progesterona se debe usar juiciosamente dados los riesgos asociados. Cuando sea posible, se deben emplear estrategias alternativas, como pruebas cutáneas, tratamiento empírico adaptado a síntomas específicos o desensibilización empírica a la progesterona.
Tratamiento
El tratamiento para la HP varía ampliamente según los síntomas y los objetivos a largo plazo, pero generalmente se enfoca en controlar los síntomas específicos o inducir la anovulación si es apropiado . Los antihistamínicos han sido probados para el alivio del prurito, la urticaria y el angioedema con tasas variables de éxito. Algunos pacientes informaron haber experimentado alivio, mientras que otros no han tenido mejoría. Los glucocorticoides tópicos y orales han demostrado tener eficacia en algunos estudios, pero no son una opción viable a largo plazo para muchos pacientes debido al potencial de efectos secundarios sistémicos adversos.
Los síntomas consistentes con hipersensibilidad inmediata y tardía se han tratado con éxito con desensibilización a la progesterona. El mecanismo exacto por el cual la desensibilización a la progesterona induce tolerancia es desconocido, pero puede ser secundario a la tolerancia dependiente de IgE observada con la desensibilización a otras drogas. Las indicaciones para la desensibilización incluyen síntomas graves no controlados con medicamentos estándar, como los OCP que contienen progestina o los antihistamínicos. 2Otra indicación para la desensibilización es la necesidad de altas dosis de progesterona para el tratamiento médico, como se requiere para la FIV. La desensibilización rápida a la progesterona se ha utilizado para aliviar la urticaria y el angioedema provocados por la exposición a la progesterona. Este tratamiento también se ha utilizado en pacientes que necesitan tolerancia a la progesterona cuidadosamente programada para que coincida con el tratamiento de fertilidad, como antes de la transferencia de embriones en la FIV. Se han descrito protocolos exitosos de desensibilización rápida para la progesterona oral, intravaginal e intramuscular. El pretratamiento debe adaptarse a los síntomas específicos del paciente. Los regímenes de pretratamiento exitosos incluyen antihistamínicos y corticosteroides orales. Los protocolos de desensibilización oral lenta también se han utilizado con éxito en pacientes con síntomas de tipo dermatitis. Uno de estos protocolos es utilizar un OCP combinado que contenga estrógenos y progestina. Después de la desensibilización, los pacientes reciben ciclos continuos en el OCP, por lo que no hay cesación de la exposición a la progesterona que conduce a la resensibilización.
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