Recombinant allergens for immunotherapy: state of the art. Viernes 30 de agosto
Recombinant allergens for immunotherapy: state of the art.
Authors: Zhernov Y1, Curin M2, Khaitov M1, Karaulov A3, Valenta R1,2,3.
Author information
1 NRC Institute of Immunology FMBA of Russia, Moscow, Russia.
2 Division of Immunopathology, Department of Pathophysiology and Allergy Research, Center for Pathophysiology, Infectiology and Immunology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria.
3 Laboratory of Immunopathology, Department of Clinical Immunology and Allergy, Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia.
Abstract:
PURPOSE OF REVIEW:
More than 30 years ago, the first molecular structures of allergens were elucidated and defined recombinant allergens became available. We review the state of the art regarding molecular AIT with the goal to understand why progress in this field has been slow, although there is huge potential for treatment and allergen-specific prevention.
RECENT FINDINGS:
On the basis of allergen structures, several AIT strategies have been developed and were advanced into clinical evaluation. In clinical AIT trials, promising results were obtained with recombinant and synthetic allergen derivatives inducing allergen-specific IgG antibodies, which interfered with allergen recognition by IgE whereas clinical efficacy could not yet be demonstrated for approaches targeting only allergen-specific T-cell responses. Available data suggest that molecular AIT strategies have many advantages over allergen extract-based AIT.
SUMMARY:
Clinical studies indicate that recombinant allergen-based AIT vaccines, which are superior to existing allergen extract-based AIT can be developed for respiratory, food and venom allergy. Allergen-specific preventive strategies based on recombinant allergen-based vaccine approaches and induction of T-cell tolerance are on the horizon and hold promise that allergy can be prevented. However, progress is limited by lack of resources needed for clinical studies, which are necessary for the development of these innovative strategies.
ALERGENOS RECOMBINANTES PARA INMUNOTERAPIA: ESTADO DEL ARTE
ResponderEliminarLa alergia asociada a IgE es la enfermedad de hipersensibilidad mediada inmunológicamente más común en el mundo. Existen dos enfoques para su tratamiento:
1. Tratamiento farmacológico: reduce la inflamación alérgica. Desventajas: efectos del tratamiento desaparecen inmediatamente después de su interrupción, no modifican el curso la enfermedad, la eficacia clínica es menor en comparación con la inmunoterapia específica para alérgenos (AIT) y en el caso de los biológicos sus costos son extremadamente altos.
2. Intervenciones específicas para alérgenos: Se debe identificar los alérgenos causantes de la enfermedad para implementar estrategias de evitación de alérgenos y para la prescripción de la AIT correcta. ATI es relativamente económico, altamente efectivo, los efectos del tratamiento son duraderos después de la interrupción y tiene efectos modificadores de la enfermedad. Estas formas de intervención también se pueden utilizar para la prevención de la sensibilización alérgica.
• NECESIDAD DE FORMAS MOLECULARES DE INMUNOTERAPIA ESPECÍFICA DE ALÉRGENO
La AIT se basa en la administración de los alergenos que producen la enfermedad con el objetivo de inducir una respuesta inmune protectora. Fabricar vacunas antialérgicas basadas en extractos de alérgenos naturales que cumplan los requisitos de las autoridades reguladoras, es casi imposible, además tienen un riesgo elevado de producir efectos adversos debido a su actividad alergénica y presentan inconveniencia en los horarios de administración e implican múltiples aplicaciones. La calidad de los extractos de alérgenos es un factor importante para la mejora de la AIT que podría superarse mediante la aplicación de tecnologías recombinantes y enfoques moleculares.
FORMAS DE INMUNOTERAPIA MOLECULAR ESPECIFICAS
ResponderEliminar- Alérgenos recombinantes de tipo nativo: moléculas de alergenos recombinantes que tienen las mismas propiedades que los alérgenos naturales. Contienen IgE y epítopos de células T de los alérgenos naturales e induce bloqueo IgG específico de alergenos mediante inmunización y tolerancia de células T. Desventaja: inducen efectos secundarios igual que los alérgenos naturales. Hasta ahora no se ha registrado ningún producto, posiblemente por la dificultad de producir una vacuna que contenga varias proteínas recombinantes diferentes que cumpla con los estándares.
- Péptidos sintéticos: inyección de péptidos cortos que contienen epítopos de células T que busca inducir tolerancia periférica de las células T contra el alergeno. En varios estudios se encontró que el tratamiento no era clínicamente efectivo ya que los pacientes no desarrollaron anticuerpos IgG específicos para alérgenos porque los péptidos eran demasiado cortos. Por lo anterior, se empezaron a utilizar péptidos más largos, denominados péptidos superpuestos contiguos, los cuales si indujeron anticuerpos IgG específicos para alérgenos y mostraron eficacia clínica.
- Estrategias basadas en ácidos nucleicos: la inmunización con ADN que codifica para alérgenos induce respuestas Th1 específicas de alérgenos y reduce la producción de IgE específica para el alérgeno, pero puede conducir a una transcripción no controlada de alérgenos en diferentes tejidos. Para reducir este riesgo se han desarrollado AIT genético basado en la vacunación de ARNm, aunque no se ha evaluado en ensayos clínicos hasta ahora.
- Alérgenos o péptidos hipoalergénicos recombinantes: moléculas recombinantes que presentan modificaciones de la secuencia de los alérgenos de tipo nativo con el objetivo de reducir la reactividad de IgE y/o la actividad alergénica. Inducen respuestas IgG específicas de alérgenos, que compiten con la unión de IgE, disminuye la activación de células T y las respuestas alérgicas de fase tardía. Además, se puede acumular altos niveles de Ac IgG específicos para alérgenos con menos inyecciones en comparación con el alergeno recombinante de tipo nativo debido a su actividad alergénica reducida, lo que permite administrar dosis más altas. Estos hipoalergenos contienen epítopos de células T y pueden inducir inflamación alérgica de fase tardía. Con el fin de reducir estos efectos, se desarrollaron hipoalergenos recombinantes de segunda generación.
- Hipoalergenos recombinantes de segunda generación
ResponderEliminarPéptidos hipoalergénicos y/o no alergénicos, que se derivan de los sitios de unión a IgE de los alérgenos, y que se vuelven inmunogénicos por acoplamiento a una proteína transportadora no alergénica. Induce bloqueo de anticuerpos IgG con ayuda de células T del portador, reduciendo así los epítopos de células T derivados de alérgenos en la vacuna.
- Inmunoterapia pasiva específica para alérgenos con anticuerpos recombinantes específicos para alérgenos
La transferencia de IgG específica para alérgenos de pacientes tratados con AIT a individuos no alérgicos puede suprimir la sensibilidad alérgica cutánea transferida pasivamente. Los anticuerpos IgG específicos de alérgenos pueden suprimir la activación de basófilos y mastocitos inducida por alérgenos, así como la presentación de alérgenos facilitada por IgE y la activación de células T.
• FORMAS DE PREVENCIÓN ESPECÍFICAS DE
Los niños a menudo comienzan con una sensibilización de IgE clínicamente silenciosa y luego progresan para desarrollar síntomas leves y más tarde síntomas más graves. Es importante considerar estrategias de prevención para la prevención temprana de la alergia. Los estudios PAT, indicaron que la AIT temprana puede prevenir la progresión de la rinitis al asma. Asimismo, se ha demostrado que la introducción temprana de alérgenos alimentarios, como los alérgenos del maní en la dieta, puede prevenir el desarrollo de alergia alimentaria.
AIT con extractos de alérgenos naturales para la prevención de la alergia no es viable debido a la calidad regular de estos extractos, además se ha demostrado que aumentan las respuestas de IgE específicas de alérgenos. Por lo tanto, pueden inducir la sensibilización alérgica en personas aún no sensibilizadas o aumentar la respuesta IgE en individuos sensibilizados llevando al desarrollo de síntomas o al aumento de estos. Por lo tanto, se sugiere considerar derivados alergénicos recombinantes hipoalergénicos para la AIT preventiva porque representan sustancias definidas con actividad alergénica reducida comprobada.
La vacunación con fragmentos hipoalergénicos recombinantes del alergeno ha demostrado que induce formación de anticuerpos IgG en individuos no alérgicos. Por lo tanto, estos derivados pueden ser útiles para la vacunación preventiva porque inducen una respuesta protectora.
Así mismo, se ha evidenciado que niños de madres con altos niveles de IgG específica para alérgenos no desarrollaron sensibilizaciones de IgE contra estos alérgenos cuando en un seguimiento hasta los 5 años. Se pudiera prevenir el desarrollo de sensibilización alérgica en los niños con la administración de AIT con derivados hipoalergénicos en las mujeres embarazadas. Se puede considerar aumentar los niveles de IgG específicos de alérgenos en las madres mediante la inmunización pasiva de estos anticuerpos.
ResponderEliminarInducción de tolerancia con tecnologías basadas en células madre: La administración de células madre hematopoéticas que expresan antígenos, autoantígenos y alérgenos para la inducción profiláctica de tolerancia se ha demostrado en modelos animales. Será necesario desarrollar métodos para la expresión de los antígenos en las células madre y se deben desarrollar protocolos para el trasplante de células madre que no sean inmunosupresores.
CONCLUSIÓN
AIT es una terapia eficaz, económica y la única que modifica la enfermedad, además, puede usarse para profilaxis específica. El desarrollo de AIT se ve severamente obstaculizado por la calidad de los extractos de alérgenos naturales y solo se puede lograr con estrategias moleculares. Se necesitan recursos para desarrollar los nuevos enfoques moleculares en ensayos clínicos para que estén disponibles en la atención diaria de alergias.