Cholinergic urticaria: epidemiology, physiopathology, new categorization, and management. Viernes 16 de agosto.

Cholinergic urticaria: epidemiology, physiopathology, new categorization, and management.


Authors: Fukunaga A1, Washio K2,3, Hatakeyama M2, Oda Y2, Ogura K2, Horikawa T4, Nishigori C2.

1 Division of Dermatology, Department of Internal Related, Kobe University Graduate School of Medicine, 7-5-1 Kusunoki-cho, Chuo-ku, Kobe, 650-0017, Japan. atsushi@med.kobe-u.ac.jp.
2 Division of Dermatology, Department of Internal Related, Kobe University Graduate School of Medicine, 7-5-1 Kusunoki-cho, Chuo-ku, Kobe, 650-0017, Japan.
3 Division of Dermatology, Nishi-Kobe Medical Center, 5-7-1 Koji-Dai, Nishi-ku, Kobe, 651-2273, Japan.
4 Ueda Dermatology Clinic, 1654-5 Harima-cho Nozoe, Nishi-ku, Kako-Gun, 675-0151, Japan.

Abstract: PURPOSE:
The aim of this study was to review the evidence on the epidemiology, physiopathology, categorization, and management of cholinergic urticaria. We specifically focused on several subtypes of cholinergic urticaria and investigated the relationship between cholinergic urticaria and idiopathic anhidrosis.

METHODS:
Using an integrative approach, we reviewed publications addressing the epidemiology, clinical features, diagnostic approach, physiopathology, subtype classification, and therapeutic approach to cholinergic urticaria.

RESULTS:
Multiple mechanisms were found to contribute to the development of cholinergic urticaria. This disorder should be classified based on the pathogenesis and clinical characteristics of each subtype. Such a classification system would lead to better management of this resistant condition. In particular, sweating function should be given more attention when examining patients with cholinergic urticaria.

CONCLUSIONS:
Because cholinergic urticaria is not a homogeneous disease, its subtype classification is essential for selection of the most suitable therapeutic method.

KEYWORDS:
Acetylcholine; Cholinergic urticaria; Hypohidrosis/anhidrosis; Sweat allergy

doi: 10.1007/s10286-017-0418-6

Comentarios

  1. Urticaria colinérgica: epidemiología, fisiopatología, nueva clasificación y manejo
    Artículo de revisión
    Journal of The American Autonomic Society and the European Federation of Autonomic Societies. Marzo 2017
    Atsushi Fukunaga: Kobe University school of Medicine. Dermatología. Japón

    Introducción:
    • Descrita por primera vez por Duke en 1924
    • Habones muy pequeños, pruriginosos, rodeados de eritema aparecen luego de sudar por aumento de la temperatura corporal
    • Los síntomas usualmente mejoran en 1h, pero la mayoría de los pacientes refieren dolor quemante y/ prurito al inicio de los síntomas lo que interfiere negativamente con su calidad de vida.
    • Puede acompañarse de angioedema, síntomas respiratorios y/o anafilaxia
    • La urticaria colinérgica afecta hasta 20% de adultos jóvenes (nos parece que puede ser un dato referente al porcentaje dentro de todas las urticarias)
    • Se han reportado 4 subtipos de urticaria colinérgica
    1. Urticaria colinérgica tipo alergia al sudor
    2. Urticaria colinérgica tipo folicular con prueba cutánea con suero autólogo positiva
    3. Urticaria colinérgica con angioedema palpebral
    4. Urticaria colinérgica con anhidrosis y/o hipohidrosis adquirida
    • La EAACI, GA2LEN, EDF y ENEV recomiendan definir la urticaria colinérgica como un subtipo de urticaria crónica inducible
    • De acuerdo con la AAAAI y ACA debe ser tratado como una urticaria física/síndrome de angioedema
    • La asociación dermatológica japonesa la clasifica como una urticaria inducible

    Manifestaciones clínicas, pruebas de provocación y diagnósticos diferenciales

    Manifestaciones clínicas:
    • La urticaria colinérgica se caracteriza por la aparición de numerosos habones de 1-3mm de diámetro, con halos rojos a su alrededor
    • Estos habones pueden ser de mayor tamaño y unirse entre si
    • Puede presentarse en cualquier parte del cuerpo excepto en palmas, plantas y axilas, pero sobretodo en el tronco
    • Los síntomas rara vez ocurren en las noches (por la temperatura)
    • Muchos pacientes refieren sentir dolor punzante u hormigueante mas no prurito
    • También se pueden presentar angioedema, dificultad respiratoria, mareo, anafilaxia
    • Aunque la prevalencia no muestra diferencias entre géneros, los síntomas mas graves como la anafilaxia se presentan mas en mujeres
    • Los síntomas de la mayoría de los pacientes empeoran en climas cálidos, aunque algunos presentan exacerbaciones durante el ejercicio y el baño en climas fríos
    • Se presenta mas en la segunda y tercera década de la vida
    • Prevalencia en la población general: 4.16-11.2%
    • Se asocia con otras enfermedades de origen atópico (dermatitis atópica, rinitis alérgica, asma)

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  2. Prueba de provocación:
    • Se realizan por medio de incrementos de la temperatura corporal (ejercicio en caminadora o bicicleta estacionaria) o con baños calientes de 42C por 15 min
    • La EAACI/GA2LEN/ EDF/UNEV recomiendan:
    o Aumento de la temperatura central >1.0C por encima de la basal por medio de un baño caliente (42C 15 min)
    o Se ha diseñado un protocolo estandarizado para diagnosticar y medir los umbrales de la urticaria colinérgica usando ergometría controlada por pulso ya que la medición de temperatura es difícil de realizar con precisión
    o Esto ha demostrado que el detonante no es el aumento de la temperatura corporal sino la sudoración
    • Inyecciones intradérmicas con medicamentos colinérgicos como acetilcolina o metacolina pueden producir habones satélites alrededor del sitio de la inyección
    o Esto se usa para como prueba adicional mas no como prueba diagnóstica única

    Diagnósticos diferenciales:
    • La Anafilaxia inducida por ejercicio dependiente de alimentos: involucra IgE contra un alérgeno de alimentos
    o El diagnóstico de esta se puede hacer con: prick test, medición de IgE específica, ejercicio, ASA.
    • La urticaria por calor: se define por la aparición de habones luego del contacto de la piel con calor (en minutos de la exposición). Hay eritema y prurito que se localizan en la zona calentada exclusivamente.
    o El diagnóstico se hace con provocación con calor
    • Urticaria acuagénica: el contacto con agua produce habones pruriginosos. Se deben descartar otros tipos de urticaria antes de hacer pruebas para esta
    • Urticaria adrenérgica: es una urticaria física inducida por estrés, caracterizada por pápulas pruruginosas de amplia localización. Se diferencia de urticaria colinérgica por la presencia de un halo blanco de vasoconstricción alrededor de los habones.
    o El diagnóstico se puede hacer por medio de una inyección intradérmica de adrenalina o noradrenalinaproduce el cuadro
    o Una prueba con noradrenalina positiva y una con acetilcolina negativa son útiles para hacer el diagnóstico diferencial
    • Urticaria inducida por el frío: habones de amplia localización que se producen al enfriar el cuerpo

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  3. Patogénesis:

    Histamina:
    • En estudios previos se ha demostrado un aumento de la histamina sérica durante el desarrollo de síntomas en pacientes con urticaria colinérgica
    • Se recomienda el tratamiento con antihistamínicos de segunda generación no sedantes, aunque algunos de los pacientes son refractarios a dicho manejo (menos de la mitad mejoran) por lo que recomiendan adicionar anti H2con lo que se mejoran los síntomas
    Agentes colinérgicos:
    • La iontoforesis con pilocarpina (un agente colinérgico) induce la aparición de habones localizados cerca al electrodo
    • La acetilcolina y escopolamina (anticolinérgicos) inhiben el desarrollo de urticaria colinérgica en un pequeño porcentaje de pacientes.
    • Hay estudios que han demostrado que no solo las glándulas sudoríparas sino también los mastocitos, expresan CHRM3 (responsable por iniciar la sudoración)
    • En pacientes con hipohidrosis, la acetilcolina, podría activar los mastocitos e inducir su degranulación
    Alergia al sudor:
    • Existen pacientes que hacen reacciones de hipersensibilidad tipo I mediadas por IgE ante su propio sudor
    • En el estudio realizado por Hiragun el al. Se identificó la proteína MGL_1304 de Malassezia globosa, como un alérgeno mayor en el sudor de pacientes con dermatitis atópica
    • En otro estudio se encontró que la cantidad de IgE contra dicha proteína era mayor en el suero de pacientes con urticaria colinérgica (14 de 24 pacientes) que en controles
    Factor sérico:
    • La mitad de los pacientes con urticaria crónica espontánea tienen auntoanticuerpos IgE contra el receptor de alta afinidad para la IgE (FceRIa) en mastocitos y basófilos dérmicos, lo que genera liberación de histamina. (1 de 9 pacientes con urticaria colinérgica tienen factor sérico positivo)
    Oclusión de poros:
    • Kobayasi et al. Mostró que la biopsia de dos pacientes con urticaria colinérgica e hipohidrosis tenía oclusión del acrosyringium distal
    • Lo autores asumieron que dicha oclusión llevó a fuga del sudor con enzimas inflamatorias y citoquinas, induciendo inflamación local alrededor del conducto de la glándula sudorípara. Ellos propusieron que esto fue responsable de la urticaria colinérgica acompañada de hipohidrosis
    • Rho reportó que la incidencia de hipohidrosis en urticaria colinérgica era relativamente alta (síntomas predominantemente en invierno) y la aplicación tópica de keratolíticos era útil como parte del manejo.
    • También se describe un paciente con anhidrosis idiopática adquirida generalizada + urticaria colinérgica quien tenia oclusión del conducto de la glándula sudorípara e infiltrados de linfocitos y mastocitos alrededor de esta.
    Hipohidrosis/anhidrosis:
    • Algunos pacientes con urticaria colinérgica tienen estas condiciones, una de las etiologías propuesta es la autoinmunidad contra el receptor de acetilcolina o contra la glándula sudorípara, degeneración de los nervios simpáticos postganglionares en la piel y oclusión del poro.
    • 30-60% de las personas con anhidrosis idiopática adquirida generalizada (desorden en el cual hay sudoración inadecuada en respuesta a estímulos de calor) tienen complicaciones de urticaria colinérgica (urticaria colinérgica hipohidrótica)

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  4. Clasificación por subtipos

    1. Urticaria colinérgica tipo alergia al sudor sin angioedema:
    • Los habones satélites que se desarrollaron luego de la prueba con acetilcolina coincidieron con los puntos de sudor
    • Se puede asociar con fuga de sudor de los conductos

    2. Urticaria colinérgica tipo folicular con prueba cutánea con suero autólogo positiva
    • Se caracteriza por habones puntiformes que coinciden con los folículos
    • Los habones que aparecen en urticaria acuagénica y dermografismo folicular también coinciden en los folículos
    • Algunos autores han postulado que antígenos hidrosolubles que se localizan en la epiderms pueden causar degranulación de los mastocitos en pacientes con urticaria acuagénica. En pacientes con dermografismo folicular hay fricción y liberación de antígenos desconocidos en la sangre lo que detona urticaria en sitios con alta cantidad de mastocitos (folículos)
    • Este subtipo de urticaria se asocia con prueba cutánea con suero autólogo positivo y ausencia de alergia al sudor

    3. Urticaria colinérgica con angioedema palpebral y alergia al sudor
    • Hay relación con otras enfermedades atópicas, mas prevalente en mujeres.
    • Los habones en estos pacientes aparecieron en lesiones consistentes con dermatitis atópica. Esto implica que en estos sitios hay fuga de sudor con sensibilización al mismo
    • Responden pobremente a los anti H1

    4. Urticaria colinérgica con anhidrosis y/o hipohidrosis adquirida
    • La anhidrosis idiopática adquirida generalizada se asocia con 3 condiciones patológicas:
    o Neuropatía sudomotora
    o Falla sudomotora idiopática pura: da cuenta por una gran proporción de anhidrosis idiopática adquirida generalizada
    o Falla de la glándula sudorípara
    • Mas común en hombres
    • Se conserva la sudoración psicógena
    • Todos los pacientes con urticaria colinérgica que desarrollen anhidrosis o hipohidrosis se asume que tienen anhidrosis idiopática adquirida generalizada
    • Se tiene muy poca información sobre la anhidrosis idiopática adquirida generalizada, ya que es de rara aparición.
    • La inhibición del sudor resulta en incomodidad, hipertermia, nauseas, vómito, cefalea y golpe de calor.
    • Disminución de la expresión de CHRM3 en las glándulas sudoriparasse ha visto en pacientes con anhidrosis idiopática adquirida generalizada (AIGA)
    • Pacientes con urticaria colinérgica + anhidrosis/hipohidrosis tienen disminución de la expresión de acetilcolinesterasa
    o Esto es sugestivo de que el exceso de acetilcolina estimula las terminales nerviosas para producir dolor y actúa sobre el CHMR3 de los mastocitos causando habones
    • La alergia al sudor no se asocia frecuentemente con esta condición

    Tratamiento:
    • El manejo se basa en la presencia o no de la disfunción sudorípara
    • La primera línea de anejo se hace con anti H1, muchos pacientes no responden a dosis estándar y solo la mitad de estos mejoran con el aumento de la dosis.
    • La adición de un anti H2 reportó ser efectiva en pacientes con urticaria colinérgica refractaria
    • Otros estudios han demostrado la eficacia de escopolamina, combinaciones de propanolol, antihistamínicos, monetlukast e inyecciones de toxina botulínica.
    • Dosis altas de danazol (600mg día) se reportaron como efectivas pero sus efectos secundarios limitan su uso.
    • Omalizumab ha sido efectiva en casos graves
    • Protocolos de desensibilización (ejercicio, baños, sudor autólogo)
    • Administración de esteroides sistémicos (500-1000mg) en pulso para el manejo de AIGA se ha mencionado en reportes de caso
    • Inmunosupresores se pueden usar en pacientes que no responde al pulso de esteroides
    • Keratolíticos son efectivos para la oclusión de los conductos

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