Characteristics of NSAID‐induced hypersensitivity reactions in childhood. Viernes 2 de agosto
Characteristics of NSAID‐induced hypersensitivity reactions in
childhood
Authors: Cavkaytar O1, du Toit G2, Caimmi D3,4.
1 Department of Pediatric Allergy, Istanbul Medeniyet University, Goztepe Training and Research Hospital, Istanbul, Turkey.
2 Department of Pediatric Allergy, Division of Asthma, Allergy and Lung Biology, King's College London and Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, London, UK.
3 Allergy Unit, Department of respiratory diseases, University Hospital of Montpellier, Univ Montpellier, Montpellier, France.
4 Epidemiology of Allergic and Respiratory Diseases Department (EPAR), Pierre Louis Institute of Epidemiology and Public Health, Saint-Antoine Medical School, Sorbonne Université, INSERM, Paris, France.
Abstract: Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are available as over-the-counter drugs, and they are commonly used in children for their antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory effects. NSAIDs are among the most frequently reported drugs associated with hypersensitivity reactions and even with anaphylaxis. A complete evaluation of the patients based on reported clinical manifestations, timing of the reaction, the presence of underlying disease, and reactions to other NSAIDs allows clinicians to stratify children with a history of reaction to NSAIDs. Although NSAID-induced hypersensitivity reactions have mainly been investigated in adults, recent studies have aimed to explore their epidemiology in the pediatric population. This review will cover the current understanding of clinical manifestations, the risk factors, and the different phenotypes of NSAID-induced hypersensitivity reactions with a comprehensive overview of the epidemiologic data from past to present and the practical approach to the management of NSAID hypersensitivity in children and adolescents.
DOI: 10.1111/pai.12980
Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) comprenden un grupo de compuestos no relacionados químicamente con efectos terapéuticos similares. Algunos de los AINE se usan comúnmente en niños tanto por su efecto antipirético como por sus efectos analgésicos. Además, los AINE también se prescriben en pacientes pediátricos por sus propiedades antiinflamatorias, en enfermedades inflamatorias como la artritis idiopática juvenil, la enfermedad de Kawasaki y la fiebre reumática aguda.
ResponderEliminarLos AINE se encuentran entre los fármacos más frecuentemente reportados asociados con reacciones de hipersensibilidad, tanto en la población adulta como en la pediátrica. Para estos medicamentos, la tasa de alergia parece ser mayor en los niños.
Los efectos farmacológicos de los AINE están relacionados con la inhibición de las enzimas de la ciclooxigenasa, (enzimas COX-I y COX-II. COX actúan en la síntesis de prostanoides (prostaglandinas, prostaciclina y tromboxano A2 a partir de ácido araquidónico). AINE impiden la unión del ácido araquidónico al sitio activo de la enzima COX y, por lo tanto, bloquea la biosíntesis de prostanoides en la vía del ácido araquidónico. La inhibición de la ruta de la prostaglandina termina con la derivación del ácido araquidónico hacia la ruta de la lipoxigenasa, lo que resulta en un aumento de la producción y la liberación de leucotrienos.
Las reacciones de hipersensibilidad inducidas por AINE pueden producirse por mecanismos inmunológicos o no inmunológicos, correspondientes a la respuesta sensible selectiva (SR) o hipersensibilidad de tipo intolerante cruzado (IC), respectivamente.
Los respondedores selectivos generalmente reaccionan inmunológicamente a un solo AINE o a un solo grupo químico de AINE ya sea de forma inmediata o no inmediata, y estos fenotipos se denominan como urticaria, angioedema y / o anafilaxia inducidos por un solo AINE y reacción retardada inducida por un solo AINE respectivamente. Para dilucidar las reacciones mediadas inmunológicamente, los AINE se metabolizan en sus metabolitos activos que se unen al suero o proteínas celulares. Las pirazolonas son uno de los principales grupos de AINE implicados en reacciones mediadas por IgE, las reacciones de hipersensibilidad mediadas por IgE inmediatas generalmente aparecen una hora después de la ingesta de medicamentos y se caracterizan principalmente por urticaria, angioedema y / o anafilaxia. La reacción aparece después de la ingesta de AINE solos o estrechamente relacionados, pero los AINE alternativos no relacionados con los grupos químicos son bien tolerados.
Las reacciones selectivas pero no inmediatas o de tipo "tardío" aparecen generalmente 24 horas después de la ingesta inicial de AINE, y pueden estar caracterizadas por exantema maculopapular, por eczema o por formas aún más graves, incluidas erupciones fijas de medicamentos, necrólisis epidérmica tóxica, o reacciones relacionadas con los órganos. En la clasificación internacional actual se enumeran tres grupos diferentes de reacciones de intolerancia cruzada: enfermedad respiratoria exacerbada con AINE, enfermedad cutánea exacerbada con AINE, y urticaria y / o angioedema inducidos con AINE . Estas reacciones están relacionadas con la inhibición predominante de la COX-I y la disminución de la síntesis de prostaglandina E 2 (PGE 2 ). Prostaglandina E 2 normalmente actúa como un freno en la generación de leucotrienos (LT: LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ). Por lo tanto, la menor producción de PGE 2 se asocia con una liberación excesiva de LT, lo que da lugar a la aparición de síntomas como urticaria, angioedema o reacciones relacionadas con el sistema respiratorio. En los pacientes que presentan enfermedad respiratoria exacerbada por AINES, los valores séricos basales, los bronquios y los urinarios son mayores en comparación con los controles tolerantes a los AINE y son más sensibles a los efectos broncoconstrictores de la LTE 4 incluso a niveles muy bajos. La expresión de la LTC 4 sintasa también se incrementa en estos pacientes, y un desafío con inhibidores no selectivos de la COX-1 conduce también a la activación de los mastocitos, lo que contribuye a la aparición de síntomas de hipersensibilidad. Al igual que en los pacientes con NERD, los pacientes con NECD también exhiben niveles elevados de LTE 4 urinario que aumentan significativamente más junto con la expresión del marcador de activación de los basófilos (CD203c) en el desafío con un fuerte inhibidor de COX-I. Sin embargo, existen algunas variaciones en los niveles de eicosanoides cuando se compara el lavado nasal de los pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada por AINE y urticaria angioedema inducida por unico AINE con la prueba de lisina aspirina nasal. La triptasa y la proteína catiónica eosinofílica son mayores en pacientes con NERD en comparación con los pacientes con NIUA, y además del aumento significativo en PGD 2, los niveles de LTD 4 y LTE 4 se encuentran en comparación con los valores iniciales en solo pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada por AINE al final del Desafío de lisina-aspirina, mientras que no se encuentran cambios significativos en pacientes con urticaria angioedema inducida por unico AINE. Los resultados de este estudio sugieren que las consecuencias de la inhibición de la COX tienen lugar principalmente en la piel en pacientes con urticaria angioedema inducida por unico AINE, pero el papel de los eicosanoides en su patogenia aún no está claro.
ResponderEliminarLos primeros estudios sobre AINE-H en los niños con objeto de conocer la tasa de hipersensibilidad a la aspirina (ASA-H) en asma y poblaciones saludables independientemente de los antecedentes, que fueron detectados por las pruebas de provocación con aspirina y destacó una prevalencia de 0% ‐33% y 0.32% ‐0.55%, respectivamente. En estudios más recientes, los niños y adolescentes con un historial sospechoso de reacción de hipersensibilidad inducida por NSAID fueron desafiados con el fármaco responsable para definir la prevalencia de AINE-H comprobado, que se evalúa entre el 8% y el 68% en diferentes poblaciones. Los AINE culpables más comúnmente implicados que resultaron en hipersensibilidad confirmada en niños pequeños fueron el ibuprofeno, el paracetamol y, en menor medida, dipirona, mientras que el diclofenaco, el naproxeno, la aspirina, y el ketoprofeno fueron más frecuentes en adolescentes. El fenotipo de reacciones tardias inducidas por AINE es el menos frecuente, el fenotipo urticaria angioedema anafilaxia inducida por unico AINE se presento 20% o 75 % de los niños y adolescentes hipersensibles a los AINE, y los fenotipos NIUA, NECD y NERD se definieron en 15% a 45%, 7% a 20% y 3% a 13% de los pacientes, respectivamente.
ResponderEliminarLos síntomas cutáneos, como la urticaria y el angioedema, son las reacciones más frecuentes que aparecen durante las reacciones de hipersensibilidad inducidas por AINE en niños. Una característica clínica importante es angioedema aislado facial especialmente localizado en los labios o párpados, que parece ser más frecuente en los intolerantes cruzados. Las reacciones retardadas inducidas por AINE son muy raras tanto en adultos como en niños. Las reacciones cutáneas leves son maculopapulares y erupciones farmacológicas fijas, y las más graves son la pustulosis exantemática generalizada aguda, el síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica y la reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden incluso amenazar la vida. La enfermedad respiratoria exacerbada por AINE da como resultado síntomas respiratorios que incluyen obstrucción bronquial y disnea, congestión nasal y rinorrea, en su mayoría entre 30 minutos y 3 horas después de la ingesta de medicamentos en estos pacientes con enfermedad crónica de las vías respiratorias. La poliposis nasal es una condición rara antes de la adolescencia (con la excepción de los niños que sufren de fibrosis quística) y puede presentar diferentes características clínicas y progresión sintomática. En un estudio, de 1973, que evaluó registros médicos de 1298 niños asmáticos, la prevalencia de hipersensibilidad a la aspirina (AAS-H) fue del 1,9%.
Los datos sobre la anafilaxia inducida por fármacos (DIA) en pediatría son limitados y se publican principalmente como parte de estudios en adultos sobre reacciones a fármacos o sobre reacciones anafilácticas. En niños y adolescentes con AINE-H, pueden producirse reacciones anafilácticas, lo que resulta en eventos fatales y mortales.
El determinante clínico más importante de los AINE-H es la presencia de atopia y enfermedades atópicas tanto en adultos como en niños, que pueden estar relacionadas con algunos factores étnicos, genéticos y ambientales. La urticaria crónica, la sensibilización a los alérgenos inhalados y la rinoconjuntivitis alérgica se consideran factores de riesgo independientes de los AINE-H en la infancia. Las manifestaciones clínicas que se producen durante la reacción del índice pueden ser predictivas del resultado de una prueba de provocación. De hecho, una reacción inmediata, caracterizada por síntomas respiratorios, asociada con una historia reportada de reacciones a múltiples AINE no relacionados aumenta el riesgo de un AINE-H real en la infancia. El género no es un factor predictivo en la infancia.
La investigación de sospecha de AINE-H comienza con una evaluación exhaustiva de la historia clínica informada. En caso de sospecha de una reacción de hipersensibilidad mediada por IgE inmediata, como urticaria, angioedema, síntomas respiratorios o anafilaxia, es posible realizar prick test y pruebas intradérmicas para algunos AINE. Las pruebas cutáneas más comúnmente descritas en niños se realizaron con dipirona, fenilbutazona y paracetamol. Es importante tener en cuenta que las concentraciones no irritantes de AINE que no sean pirazolonas no están validadas ni estandarizadas. La OPT sigue siendo el estándar de oro para el diagnóstico de AINE-H , dicha prueba está contraindicada en caso de reacciones tardías severas, como TEN, SJS, AGEP y DRESS , incluso en caso de una reacción anafiláctica en la historia. . Al realizar la OPT, el AINE culpable debe administrarse a dosis crecientes bajo estricta vigilancia médica, no existe un protocolo estandarizado para completar la prueba de AINE, pero el protocolo debe tener como objetivo imitar la dosis máxima que estaría indicada para la edad y el peso de los pacientes. Cuando un OPT es positivo, y dependiendo de la gravedad de las reacciones pasadas, puede ser necesario realizar desafíos adicionales en una ocasión separada con un inhibidor de COX-I fuerte como el ibuprofeno para evaluar la intolerancia cruzada
ResponderEliminarDe acuerdo con los estudios publicados, para el diagnóstico de AINE-H, un enfoque posible es identificar inicialmente a los pacientes que informan una reacción a un AINE único o a un AINE múltiple de acuerdo con la historia y realizar el OPT adicional con aspirina solo a los que pertenecen a el último grupo. En esta afección, el médico depende en gran medida de la historia, pero también es importante considerar que la historia reportada en los niños no siempre es confiable. De hecho, los niños con un historial de reacción de hipersensibilidad inducida por un AINE único pueden en realidad tener intolerancia cruzada, mientras que los niños que experimentaron una reacción a múltiples AINE pueden ser clasificados como respondedores selectivos al final del estudio de alergia. Por lo tanto, puede ser necesario realizar un OPT adicional con un inhibidor no selectivo de la COX como el ibuprofeno en niños con un AINE-H confirmado para definir la verdadera intolerancia cruzada y buscar una droga alternativa segura. En algunas condiciones clínicas, especialmente en el caso de reacciones graves, no es esencial realizar una prueba de provocación con el fármaco responsable. Como ejemplo, según las recomendaciones de NICE, si la reacción del índice es grave y si hay un requisito clínico inmediato en curso para un AINE, el ensayo inicial supervisado de un inhibidor de la COX-II es lo indicado.
Otro posible enfoque es realizar una OPT inicial con aspirina a los pacientes con un DHR a cualquiera de los AINE y realizar la prueba de provocación con el fármaco responsable en caso de una prueba de aspirina negativa, sin embargo, el uso de aspirina puede ser motivo de preocupación en los niños debido a diferentes afecciones clínicas como el síndrome de Reye, y este enfoque debe discutirse para cada individuo paciente.
Los pacientes con intolerancia cruzada pueden presentar diferentes reacciones a diferentes AINE que tienen efectos variables sobre la inhibición de las enzimas COX-I y COX-II. Por lo tanto, se debe prestar mucha atención para encontrar un AINE alternativo seguro en estos niños: los inhibidores de COX-II primarios o preferenciales, por lo tanto, deben probarse al principio, a través de un OPT. En la práctica clínica, en pediatría, tolmetin, nimesulide, meloxicam, etoricoxib y paracetamol / acetaminophen se prueban con frecuencia como posibles fármacos alternativos seguros. Los médicos deben prestar atención a la cantidad de paracetamol / acetaminofeno utilizado para OPT. En una serie de casos de 41 pacientes con IC de 9 a 14 años de edad, las OPT a etoricoxib y paracetamol / acetaminofeno en dosis altas (15 mg / kg) fueron negativas para todos los pacientes, sin embargo, las altas dosis acumuladas de paracetamol revelaron reacciones de hipersensibilidad, estas reacciones pueden deberse al hecho de que, en dosis altas, el paracetamol puede mostrar propiedades anti-COX-I.
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