Cow’s Milk Allergy: Immunomodulation by Dietary Intervention. Lunes 5 de agosto.
Cow’s Milk Allergy: Immunomodulation by Dietary Intervention
Authors: Enza D’Auria 1,*, Silvia Salvatore 2, Elena Pozzi 1, Cecilia Mantegazza 1,
Marco Ugo Andrea Sartorio 1, Licia Pensabene 3, Maria Elisabetta Baldassarre 4 , Massimo Agosti 2, Yvan Vandenplas 5 and GianVincenzo Zuccotti 1
1 Department of Pediatrics, Vittore Buzzi Children’s Hospital-University of Milan, 20154 Milan, Italy; elena.pozzi@asst-fbf-sacco.it (E.P.); cecilia.mantegazza@asst-fbf-sacco.it (C.M.); marcoua.sartorio@gmail.com (M.U.A.S.); gianvincenzo.zuccotti@unimi.it (G.V.Z.)
2 Department of Pediatrics, Ospedale “F. Del Ponte”, University of Insubria, 21100 Varese, Italy; silvia.salvatore@uninsubria.it (S.S.); massimo.agosti@uninsubria.it (M.A.)
3 Department of Medical and Surgical Sciences, Pediatric Unit, University “Magna Graecia” of Catanzaro, 88100 Catanzaro, Italy; pensabene@unicz.it
4 Neonatology and Neonatal Intensive Care Unit, Department of Biomedical Science and Human Oncology,
“Aldo Moro” University of Bari, P.zza Giulio Cesare 11, 70124 Bari, Italy; mariaelisabetta.baldassarre@uniba.it
5 KidZ Health Castle, Universitair Ziekenhuis Brussel, Vrije Universiteit Brussel, 1090 Brussels, Belgium; yvan.vandenplas@uzbrussel.be
* Correspondence: enza.dauria@unimi.it
Abstract: Cow’s milk proteins cause allergic symptoms in 2% to 3% of all infants. In these individuals, the physiological mechanism of tolerance is broken with subsequent possible sensitization to antigens, which can lead eventually to allergic responses. The present review aims to provide an overview of different aspects of immune modulation by dietary intervention in cow’s milk allergy (CMA). It focuses on pathogenetic mechanisms of different CMA related disorders, e.g., gastroesophageal reflux and eosinophilic esophagitis, highlighting the role of dietary management on innate and adaptive immune systems. The traditional dietary management of CMA has greatly changed in the last years, moving from a passive approach, consisting of an elimination diet to relieve symptoms, to a“proactive” one, meaning the possibility to actively modulate the immune system. Thus, new insights into the role of hydrolysates and baked milk in immunomodulation are addressed here. Additionally, nutritional components, such as pre- and probiotics, may target the immune system via microbiota, offering a possible road map for new CMA prevention and treatment strategies.
doi: 10.3390/nu11061399
El conocimiento respecto a la alergia alimentaria y su asociación con otras entidades, en este caso la esofagitis eosinofilica, ha tenido en los últimos años avances respecto a su interpretación y por ende a las intervenciones que se pueden realizar en el tratamiento.
ResponderEliminarCada vez se establece una estrecha relación entre la regulación del sistema immunologico y el desarrollo de estas patologías, esta claro que una pérdida del equilibrio conlleva a reacciones a elementos inocuos y es este punto interesante cuando se quiere establecer terapias preventivas donde se trate de mantener el equilibrio y evitar de esta forma el desarrollo de alergias alimentarias, los probioticos están tomando fuerza como una alternativa importante, aún faltan estudios y estafarizacion de dosis, pero es una alternativa importante.
La fenotipificacion de las rutas inmunologcas que intervienen en estas patologías también es importante si se piensa que medicamentos que puedan modular estas rutas y disminuir los síntomas o incluso inducir una inmunotplerancia.
La alergia a la leche de vaca (CMA) es una de las alergias alimentarias más comunes en la primera infancia, con una prevalencia estimada del 2% al 3%
ResponderEliminarSe cree que la terapia de eliminación dietética se dirige al sistema inmunitario adaptativo, al suprimir la respuesta de las células T impulsada por antígenos. En la última década, mucho ha cambiado en el tratamiento de la alergia a los alimentos, pasando de un enfoque pasivo, que consiste en una dieta restrictiva para aliviar los síntomas, a una "proactiva", lo que significa la posibilidad de modular activamente el sistema inmunológico.La disbiosis de la microbiota intestinal induce alteraciones en la función intestinal que dan como resultado respuestas Th2 aberrantes hacia una respuesta alérgica en lugar de tolerógenica. Por lo tanto, la posibilidad de inmunomodular activamente el sistema inmunitario dirigido a la microbiota por factores nutricionales, por ejemplo, prebióticos y probióticos, representa una nueva estrategia de investigación. La presente revisión tiene como objetivo ofrecer una visión general de los diferentes aspectos de la inmunomodulación mediante la intervención dietética basándose en la evidencia más reciente.
Alergia a la leche de vaca y dismotilidad alérgica: un trastorno pleomórfico
La alergia a la proteína de leche de vaca afecta a muchos órganos con reacciones inmediatas y tardías. De acuerdo con la clasificación de Hill y Hosking, puede manifestarse de tres formas diferentes:
(1) El grupo IgE que muestra reacciones cutáneas inmediatas y anafilaxia
(2) el grupo no IgE con síntomas gastrointestinales (GI), que se desarrolla dentro de las horas después de ingerir cantidades moderadas de leche
(3) el grupo con trastornos GI con o sin síntomas respiratorios y / o eccema / urticaria, que se producen después de varias horas o días.
Las alergias pueden involucrar el tracto GI desde la boca hasta el recto, y pueden estar caracterizadas por una aparición aguda (anafilaxia) o tardía, incluyendo la gastroenteropatía eosinofílica, proctocolitis alérgica, síndrome de enterocolitis inducida por proteínas de los alimentos y enteropatía. La dismotilidad alérgica abarca diferentes entidades, como la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), la dispepsia y el estreñimiento, donde la motilidad digestiva se ve alterada por la interacción inflamatoria neuroinmune-muscular desencadenada por las proteínas de la leche de vaca en individuos predispuestos. La evidencia más sólida de que las respuestas alérgicas intestinales pueden modular la motilidad entérica se origina a partir de una serie de estudios en modelos animales. La producción de citocinas por parte de las células Th 2, y el reclutamiento y activación de mastocitos o eosinófilos se han sugerido como los principales mecanismos que potencialmente vinculan las respuestas alérgicas y la dismotilidad. Una respuesta polarizada Th2 determina la liberación de interleucina (IL) -4 y -13, citoquinas que alteran la motilidad al regular el factor de crecimiento transformante beta, con contractilidad espontánea del músculo liso. Por otra parte, los receptores activados de proteinasa 2 (PAR2), un receptor objetivo de la triptasa derivada de mastocitos, se expresan en células epiteliales, células musculares lisas GI y neuronas sensibles a la capsaicina y regulan el funcionamiento de la barrera de la mucosa GI y la inflamación. Se ha demostrado que las vías mediadas por PAR2 son importantes en la patogenia de las alteraciones de la mucosa asociadas a GERD, como los espacios intercelulares dilatados y una disminución de las proteínas de unión estrecha.
Esofagitis eosinofílica
ResponderEliminarAlrededor del 70% de los pacientes tienen antecedentes de atopia, como asma, alergia alimentaria mediada por IgE, rinitis alérgica y dermatitis atópica; de manera similar, aproximadamente 2/3 de los pacientes tienen al menos un miembro de la familia con una condición atópica; la eosinofilia de sangre periférica se observa en aproximadamente el 50% de los pacientes, y los niveles elevados de IgE se pueden detectar en el 80% de los pacientes; además, hasta el 80% de los pacientes tienen pruebas positivas de pinchazo en la piel y / o IgE específica para alimentos o aeroalérgenos.
Lo más probable es que la patogenia de la EE sea una reacción mixta mediada por IgE y por citoquinas Th2, particularmente linfopoyetina del estroma tímico (TSLP), interleucina (IL) -4, IL5, IL13, y factor de crecimiento transformante-β (TGF-β), y las quimiocinas eosinófilas (eotaxina 1-3 / CCL11-CCL24-CCL26 y RANTES / CCL5) desempeñan un papel central en el reclutamiento eosinofílico, perpetuando la inflamación Th2 local
Actualmente se utilizan diferentes estrategias de eliminación en EE, como la dieta elemental y dietas empíricas de eliminación, como: la dieta de eliminación de grupos de seis alimentos (leche, trigo, soja / legumbres, huevo, maní / nueces y pescado / mariscos) (SFED), Dieta de eliminación de alimentos (leche, trigo, huevo, legumbres / soja) (FFED) o dieta de eliminación de alimentos basada en pruebas de alergia (ATBD).
La eficacia de estos diferentes tratamientos dietéticos varía desde 90.8% para la dieta elemental, hasta 72% para SFED, 55% para FFED y 45.5% para ATBD
Después de la reintroducción secuencial de alimentos, en la mayoría de los pacientes (45–85%), uno o dos alimentos causales son identificables. Aunque la respuesta de IgE no es el mecanismo principal en EE, Bos d 4 y Bos d 5, pueden actuar como antígenos primarios para la respuesta de IgE, desencadenando la inflamación impulsada por células T en EE.
Modulación inmune por proteínas hidrolizadas
Las fórmulas infantiles que contienen proteínas ampliamente hidrolizadas son toleradas por los bebés alérgicos y se recomiendan para el tratamiento de niños con alergia a la leche. Además, se ha demostrado que los hidrolizados son capaces de reducir la permeabilidad intestinal en modelos ex vivo. La función de barrera mejorada puede disminuir la captación de antígeno y el contacto del antígeno con las células inmunes intestinales en la lámina propia, lo que puede conducir a una reducción de los síntomas alérgicos. Sin embargo, pruebas más recientes sugieren que los péptidos hidrolizados también tienen un papel activo en la modulación del sistema inmunitario a través de diferentes mecanismos tanto en niños enfermos como en aquellos con riesgo.
Los estudios in vitro y ex vivo han descrito que los hidrolizados tienen efectos locales y sistémicos en el sistema inmunológico, incluida su capacidad para fortalecer la barrera epitelial, a través de muchos mecanismos inmunomoduladores, como el aumento de las citocinas reguladoras (por ejemplo, IL-10) o la disminución de la marcadores inflamatorios, que incluyen la ciclooxigenasa 2 (COX-2), NF-kB e IL-8, y también por la expresión de genes que codifican proteínas de unión estrecha. Los hidrolizados de proteínas actúan sobre los ganglios linfáticos mesentéricos intestinales, lo que aumenta el número de células Treg, que son cruciales para inducir tolerancia. Mientras que las citoquinas proinflamatorias, IL-1beta, IL-17, TNF-alfa e IFN, disminuyeron, se observó un aumento en la citoquina reguladora, IL-10 redujo el daño macroscópico y microscópico de la mucosa del colon después de la administración de caseína.
Los péptidos pueden ejercer sus efectos moduladores inmunitarios a través de diferentes mecanismos, entre los cuales la estimulación directa de los receptores en las células inmunitarias a través de los receptores tipo Toll (TLR) es uno de los más importantes. Se han descrito otros mecanismos, incluida la absorción de células a través del transportador o la endocitosis que conduce a interacciones con las vías de señalización inflamatorias o, a la inversa, a la inhibición de las vías de señalización inflamatorias.
ResponderEliminarLeche horneada: ¿una posible forma de inmunoterapia oral?
La mayoría de los niños con alergia pueden tolerar la leche horneada. Al inicio del estudio, los niños tolerantes a la leche horneada se diferencian de los niños reactivos al tener concentraciones más bajas de IgE específica para la leche, beta-lactoglobulina y caseína y un mayor número de células Treg. Sin embargo, muy recientemente, un ensayo clínico aleatorizado controlado mostró que la introducción de leche horneada en pacientes alérgicos a la proteína de la leche de vaca acelera la tolerancia a la leche fresca. Un estudio de Goldberg et al. demostro que los pacientes reactivos a la leche horneada, que se sometieron a leche materna horneada y alcanzaron una dosis de mantenimiento, presentan una disminución en la reactividad de IgE a la caseína y la alfa-lactoalbúmina similar a lo que sucede durante la OIT. Todos estos hallazgos en conjunto sugieren que la ingesta de productos lácteos horneados podría provocar un cambio en los patrones inmunes, acelerando la tolerancia a la leche. Sin embargo, se necesitan estudios aleatorizados adicionales para confirmar esta hipótesis.
Microbiota intestinal en el período perinatal
Un estudio sugiere que la lactoferrina pasa a través de la leche materna al intestino del recién nacido, promoviendo el crecimiento de las bifidobacterias, que a su vez contribuye a la regulación del desarrollo intestinal postnatal. La leche humana contiene principalmente lactobacilos y bifidobacterias con un número estimado de bacterias ingeridas de 1 × 10 5 a 1 × 10 7 por 800 ml de leche consumida diariamente, estas bacterias estimulan la producción endógena de IgA secretora, la activación de las células T reguladoras y la respuesta antiinflamatoria.
Prebióticos
Un creciente cuerpo de evidencia muestra que la microbiota intestinal contribuye a la maduración del sistema inmunitario. Una alteración de los patrones de colonización temprana, por ejemplo, "disbiosis", predispone a las personas a las enfermedades alérgicas. Los carbohidratos prebióticos son un sustrato importante para el crecimiento bacteriano y estimulan selectivamente el crecimiento de la microbiota intestinal. El efecto bifidogénico de la leche humana (una fuente rica de oligosacáridos) y de ciertos prebióticos (es decir, fructo y galacto-oligosacáridos) agregados a las fórmulas de leche infantil se ha informado. Los oligosacáridos (HMO) de la leche humana pueden reducir la adhesión de patógenos y actuar como sustratos metabólicos para especies seleccionadas, contribuyendo a la conformación de la microbiota intestinal del bebé y modulando el sistema inmunitario.
Sin embargo, hay cientos de diferentes HMO, con propiedades y funciones específicas. De acuerdo con un estudio reciente, los lactantes alimentados con leche materna que contienen concentraciones bajas de Lacto-N- fucopentaosa III (LNFP) tenían más probabilidades de verse afectados por alergia en comparación con los lactantes que recibieron leche que contenía LNFP III (cociente de probabilidad 6.7, IC 95% –22). Una revisión sistemática sobre HMO informó un efecto protector contra la alergia a los 18 meses de edad. La adición de lactosa a una fórmula ampliamente hidrolizada aumentó significativamente los recuentos fecales totales de Bifidobacterias y disminuyó la de Bacteroides/Clostridia.
ResponderEliminarLos datos de modelos animales han demostrado que, en ratones sensibilizados con suero de leche, la suplementación dietética con galacto-oligosacáridos de cadena corta, fructo-oligosacáridos de cadena larga, oligosacáridos ácidos derivados de pectina y / o mezclas de los prebióticos anteriores efectivamente redujeron los síntomas alérgicos pero afectaron de manera diferente la mucosa activación inmune. Sine embargo, en 2011, el Comité de Nutrición de la Sociedad Europea de Gastroenterología Pediátrica y Nutrición (ESPGHAN) concluyó que no había pruebas suficientes para recomendar el uso de prebióticos en la fórmula infantil para prevenir la enfermedad atópica, pero a la inversa, basado en el enfoque de Evaluación, Desarrollo y Evaluación de Recomendaciones (GRADE, por sus siglas en inglés), en 2016, el panel de guías de la Organización Mundial de Alergia sugirió el uso de suplementos prebióticos en lactantes no exclusivamente amamantados; sin embargo, ambas recomendaciones se basaron en evidencia muy baja
Probióticos
Varios estudios han demostrado que la suplementación con probióticos administrada a mujeres durante el embarazo y la lactancia puede modular la composición microbiana de la leche y las moléculas moduladoras de la inmunidad, con beneficios para la salud que van desde los síntomas gastrointestinales hasta las alergias. La administración a madres de una mezcla probiótica resultó en un aumento de lactobacilos y bifidobacterias, tanto en el calostro y la leche madura y en las concentraciones de IgA y TGF-β e IL-10. Este aumento de la maduración intestinal influye en la producción de IgA de un recién nacido y parece mejorar los síntomas funcionales gastrointestinales en los bebés. El TGF-β ingerido a través de la leche materna restringe las respuestas inflamatorias en las células epiteliales intestinales y las células T y ejerce una modulación en la tolerancia inmunitaria frente a los antígenos de la dieta y los microbios intestinales mediante la inducción de células Treg. La Organización Mundial de Alergia (WAO) recomienda el uso de probióticos en mujeres embarazadas y lactantes y en lactantes no exclusivamente amamantados con alto riesgo de enfermedad alérgica. En los lactantes con proctocolitis, la adición de Lactobacillus rhamnosus LGG a una fórmula de proteína de leche de vaca ampliamente hidrolizada determina una mayor disminución de la calprotectina fecal y una reducción en el número de bebés con persistencia de sangre oculta en las heces después de 1 mes. A pesar de esta evidencia, se requieren más estudios para investigar los efectos de la suplementación probiótica prenatal y posnatal en el desarrollo de la inmunidad. Del mismo modo, aún deben definirse las cepas, las dosis o la duración óptima del tratamiento más efectivas.