Modified Recombinant Allergens for Safer Immunotherapy. Viernes 23 de agosto
Modified Recombinant Allergens for Safer Immunotherapy
Authors: Fátima Ferreira, Peter Briza, Daniela Inführ, Georg Schmidt, Michael Wallner, Nicole Wopfner, Josef Thalhamer and Gernot Achatz
Department of Molecular Biology, University of Salzburg, A-5020 Salzburg, Austria
Abstract: Molecular cloning and recombinant production of allergens offered new perspectives for the increasing problem of allergies. A variety of preparations are being developed aiming to increase safety and improve efficacy of specific immunotherapy. Recombinant-based approaches are mostly focused on genetic modification of allergens to produce molecules with reduced allergenic activity and conserved antigenicity, i.e. hypoallergens. Studies dealing with genetic modifications of allergen genes reported the production of site-directed mutants, deletion mutants, allergen fragments and oligomers, and allergen chimeras. An alternative to genetic engineering is the chemical modification of pure recombinant allergens. It has been shown that allergens modified with immunostimulatory DNA sequences (allergen-ISS conjugates), which masks IgE epitopes and adds a desirable Th1-inducing character to the allergen molecule. Other chemical modifications include oligomerization by aldehydes (allergoids) and maleylation, which seems to target allergens to paarticular antigen presenting cells. Several of these modified allergen preparations have been already evaluated for their safety in clinical provocation studies. So far, clinical trials showed the efficacy and safety of immunotherapy with an Amb a 1-ISS conjugate for ragweed pollen-allergic patients. In addition, a preparation consisting of hypoallergenic fragments of Bet v 1 was evaluated for immunotherapy of birch pollen- allergic patients. In parallel, several animal studies have now demonstrated the potential of genetic immunization for allergy treatment in the future.
Relatoría
ResponderEliminarModified Recombinant Allergens for Safer Immunotherapy
La inmunoterapia es el único tratamiento que puede modificar la evolución natural de las enfermedades alérgicas, ofrece la mejor posibilidad de lograr este objetivo. El proceso es altamente específico ya que el tratamiento está dirigido a esos alérgenos, que el paciente y el médico identificaron como los responsables. En su forma convencional, la inmunoterapia implica la administración repetida de extractos de alérgenos completos a pacientes que presentan síntomas alérgicos mediados por IgE y reacciones inflamatorias causadas por la exposición natural a los alérgenos.
Aunque este tipo de terapia está ampliamente establecido, cuatro problemas principales todavía están asociados con la inmunoterapia:
1. Se realiza con extractos de alérgenos (que contienen mezclas de alérgenos, proteínas no alergénicas y / o tóxicas, y otras macromoléculas) que son difíciles de estandarizar.
2. Se ha informado la inducción de nuevas especificidades de IgE para individuos alérgicos al polen de abedul y hierba.
3. Durante el tratamiento pueden producirse efectos secundarios graves mediados por IgE debido a la administración sistémica de alérgenos completamente activos.
4. A menudo no se pueden lograr dosis terapéuticas efectivas debido a extractos no estandarizados o efectos secundarios.
Estos inconvenientes podrían resolverse mediante el uso de alérgenos recombinantes. la mezcla de alérgenos recombinantes puros y estandarizados pueden formularse para sustituir extractos naturales y los alérgenos recombinantes seleccionados pueden modificarse para reducir el riesgo de efectos secundarios mediados por IgE.
La modificación de los alérgenos debe apuntar a la producción de moléculas con epítopos de unión a IgE reducidos (hipoalergénicos), al tiempo que se conservan los motivos estructurales necesarios para el reconocimiento de células T (epítopos de células T) y para la inducción de IgG anticuerpos reactivos con el alérgeno natural (anticuerpos bloqueantes).
Los alérgenos modificados que carecen de unión a IgE (hipoalergénicos) podrían evitar estas vías y dirigirse preferentemente a APC que utilizan fagocitosis o pinocitosis para la absorción de antígeno (por ejemplo, monocitos, macrófagos y células dendríticas). Esto a su vez induce una producción equilibrada de citocinas tipo Th0 o Th1 por parte de las células T, baja producción de IgE y alta IgG por parte de las células B.
Se pueden distinguir actualmente tres grupos principales de hipoalergenos: alérgenos modificados químicamente, hipoalergenos de origen natural y alérgenos genéticamente modificados. Ademas de opciones con coadyudantes, modificaciones con hibridos , etc .
Todas estas alterativas abrieron nuevas perspectivas para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades alérgicas. La información sobre el perfil de sensibilización de pacientes individuales constituye la base para el desarrollo de formas nuevas y más seguras de inmunoterapia basadas en el uso de alérgenos recombinantes modificados. Para este propósito, se están desarrollando una variedad de preparaciones para diferentes alergias. Los objetivos principales son aumentar la seguridad minimizando el riesgo de efectos secundarios mediados por IgE y mejorar la eficacia de la inmunoterapia al contrarrestar la respuesta alérgica sesgada a Th2 en curso.
Los alérgenos recombinantes constituyen el mundo actual de la inmunoterapia, contamos con diferentes herramientas para el diagnóstico por componentes, pero aún las terapias que se derivan de este diagnóstico no las tenemos disponibles, por falta estandarizacion, por que económicamente se presentan dificultades en su producción, pero unas ves estén disponibles nos llevarán a proporcionar una terapia individualmente dirijida que posiblemente minimizara los riesgos y mejorará los resultados clínicos percibidos por los pacientes, llevando al perfeccionamiento de la terapia y diagnóstico personal, que es el presente y futuro de la medicina.
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