Nonclonal Mast Cell Activation Syndrome: A Growing Body of Evidence. Viernes 9 de agosto.
Nonclonal Mast Cell Activation Syndrome: A Growing Body of Evidence
Author: Hamilton MJ 1.
1 Division of Gastroenterology, Hepatology, and Endoscopy, Harvard Medical School, Brigham and Women's Hospital, 75 Francis Street, Boston, MA 02115, USA. Electronic address: mjhamilton@bwh.harvard.edu.
Abstract:Patients who present with typical features of mast cell activation with laboratory confirmation and without evidence of a clonal mast cell disorder or other medical condition should be initiated on medical treatment to block mast cells and their mediators. If a major response is achieved, a diagnosis of nonclonal mast cell activation syndrome (NC-MCAS) is likely and treatment should be optimized, including management of any associated conditions. In this review, the latest evidence with regard to the diagnosis and treatment of NC-MCAS is presented.
El diagnostico de el síndrome de activación mastocitaria resulta un reto diagnostico al no cumplirse todos los criterios para que sea una mastocitosis sistemica y aun asi representar para el paciente una afectación importante de su calidad de vida . Contar con marcadores mas específicos ayudaría a determinar el diagnostico en este tipo de pacientes, ademas . a medida que se estudie a mayor profundidad este sindrome aportara para localizar blancos terapeuticos que puedan disminuir los espiosiods asociados a la patologia.
ResponderEliminarQueda para mi la duda respecto a si el síndrome de activación mastocitaria es solo una fase de una mastocitosis sistemica, es decir un espectro de la enfermedad y si en estos pacientes existe la posibilidad que con el tiempo la enfermedad se establezca.
Durante los últimos años el reconocimiento de un síndrome diferente ha surgido en la práctica clínica y en la literatura, estos pacientes presentan un grupo de signos y síntomas que sugieren la activación primaria de mastocitos como la mastocitosis sistémica (MS) pero sin cumplir los criterios establecidos. Estos pacientes no tienen trastornos alérgicos primarios que expliquen estos síntomas, trastornos como alergia mediada por IgE, urticaria idiopática crónica o anafilaxia idiopática. Se han descartado también otras afecciones inflamatorias médicas, enfermedades autoinmunes, procesos malignos e infecciones. Aunque en este momento hay ausencia de marcadores para este trastorno, a los pacientes se les encasilla en el síndrome de activación idiopática de los mastocitos y se han beneficiado enormemente de los tratamientos específicos que funcionan para bloquear los mediadores de los mastocitos.
ResponderEliminarEl mastocito es una célula inmune que en su forma madura reside en los tejidos que interactúan con el entorno externo tales como: el tracto respiratorio, la piel y el tracto gastrointestinal. Los mastocitos funcionan principalmente en la defensa del huésped contra bacterias, parásitos y virus. Es importante resaltar la diversidad de receptores y mediadores que los estos pueden liberar que caracterizan los diversos aspectos de la activación de estas células. Aunque los mastocitos exhiben plasticidad en el desarrollo y en respuesta a diversos estímulos, generalmente expresan el receptor de IgE de alta afinidad y el receptor de IgG de baja afinidad, los receptores para el complemento, los receptores activadores de proteínas y los receptores específicos de patógenos, como los receptores tipo Toll.
Tras la activación, los mastocitos liberan una variedad de mediadores preformados tales como: proteasas (triptasa, quimasa), histamina y mediadores lipídicos de nueva generación que incluyen prostaglandinas y leucotrienos. Estos mediadores que se liberan en forma total (p. Ej., Anafilaxia) o por partes, llevan a cabo una amplia gama de funciones fisiopatológicas, que incluyen la dilatación de los vasos sanguíneos, las interacciones estimuladoras e inhibidoras con los nervios, los cambios fisiológicos en electrolitos y líquidos, y además sirven como quimio atrayente para otras células inmunes (por ejemplo, neutrófilos).
La característica del NC-MCAS (Non Clonan Mast Cell Activation Syndrome) es la activación inadecuada de los mastocitos a los estímulos que de otro modo se tolerarían si no estuvieran en el estado de reactividad. Esto puede ocurrir debido a un umbral alterado para la activación, la expresión aberrante de receptores y mediadores desplazados hacia una respuesta inmune alérgica, o cambios en el ambiente del tejido que afectan la expresión y la función de los mediadores. La base genética para NC-MCAS no se conoce bien, pero un equipo de investigadores ha identificado muchas mutaciones en el receptor KIT (responsable de la proliferación y retención de mastocitos en los tejidos) y variantes de empalme alternativas en las células de sangre periférica CD117 + de pacientes con NC-MCAS.
Clínica
ResponderEliminarExiste un grupo típico de signos y síntomas de activación de mastocitos que sugieren NC-MCAS y algunas características exclusivas de un individuo. Muchos de estos síntomas han sido apreciados por mucho tiempo en pacientes con MS. Estos son necesarios para el diagnóstico e incluyen signos y síntomas que involucran:
- La piel: enrojecimiento, prurito, urticaria, sudoración, hinchazón localizada.
- Sistema respiratorio: rinitis, opresión en la garganta, sibilancias, disnea.
- Tracto gastrointestinal: dolor abdominal intermitente y calambres, heces blandas y diarrea, distensión abdominal, náuseas, reflujo.
- Sistema neurológico: dolores de cabeza, dificultad con la concentración y la memoria, hormigueo en las extremidades.
- Sistema cardiovascular: palpitaciones, frecuencia cardíaca rápida, pre-síncope, hipotensión y síncope.
Pueden existir síntomas en otros sistemas los cuales se consideran atípicos.
Desencadenantes:
- Calor 82%
- Estrés 81%
- Ejercicio 63%
- Alcohol 54%
- Medicamentos (Morfina, AINE, Antibióticos) 53%
- Olores (Perfumes fuertes, humo, agentes de limpieza) 48%
Aunque no se conoce la prevalencia real de la enfermedad muchos expertos piensan que puede ser hasta 10 veces mayor que la MS.
Dentro de las variables demográficas, existe un predominio en el género femenino, con edades entre la quinta y sexta década de la vida, aunque muchos pacientes manifestaron signos y síntomas antes del diagnóstico. Además, se ha notado predominio en la raza caucásica (sin embargo, hay pocas publicaciones en poblaciones no europeas y norteamericanas).
Diagnostico
No existe un consenso de criterios diagnósticos, sin embargo, los criterios propuestos han sido publicados y comentados en un panel de expertos en el 2012. Según estas pautas se debe considerar:
1. Los síntomas "típicos" deben estar presentes e intermitentes o persistentes e involucrar dos o más sistemas de órganos.
2. Debe existir una objetivación para el diagnóstico como un aumento de mediadores que sea medible de manera fácil y además reproducible sobre la línea de base durante un período de aumento de los síntomas atribuibles a la activación de los mastocitos. El mediador preferido es la triptasa sérica específica de mastocitos y otros mediadores aceptables incluyen análisis de orina de 24 horas para detectar metabolitos de histamina y prostaglandina D2
3. Una respuesta importante (> 50% de reducción) en los síntomas de activación de mastocitos con medicamentos que bloquean la producción o actividad de los mediadores de mastocitos.
4. Descartar otras causas de activación de mastocitos y aquellas afecciones médicas que pueden presentarse con signos y síntomas superpuestos. (Principalmente dos: Uno es la MS, que es un trastorno proliferativo de mastocitos caracterizado por mutaciones clonales específicas con mayor frecuencia en el gen KIT (por ejemplo, D816V) y definido por un conjunto de criterios que incluyen uno mayor y cuatro menores. El otro es el síndrome de activación de los mastocitos monoclonales, donde hay poblaciones clonales de mastocitos pero sin proliferación anormal o agrupamiento de mastocitos, que en general satisface 1 o 2 criterios menores y sin criterios mayores para MS.
Existen otras enfermedades a descartar que incluyen enfermedad atópica y alergia mediada por IgE, trastornos autoinmunes y urticaria autoinmune, neoplasias, alergias a medicamentos, infecciones crónicas y afecciones inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal.
Pruebas diagnosticas
ResponderEliminarSon un apoyo para el diagnóstico, existen varias pruebas sin embargo de utilidad clínica la de mayor importancia es la triptasa sérica, ya que es relevante en el estudio de una sospecha de una mastocitosis, además de ser confiable y altamente reproducible. Constitutivamente se puede hallar triptasa alfa en los tejidos, y la forma beta de la triptasa se libera de los gránulos tras la anafilaxia o ciertos tipos de activación de mastocitos. La mediana del nivel basal de alfa triptasa para sujetos humanos sanos es de aproximadamente 5 ng / ml y la mayoría de los laboratorios consideran que un nivel <11.4 ng / ml es normal. Un nivel> 20 ng / ml es un criterio menor para el diagnóstico de MS y un nivel basal> 11.4 y <20 ng / mL sugiere un diagnóstico de NC-MCAS. un aumento del 20% +2 ng / ml desde el nivel basal constituye el mástil activación celular (según el panel de expertos). La detección de la triptasa sérica se hace dentro de las 4 primeras horas de la reacción.
Los metabolitos de histamina en una muestra de orina de 24 horas (n'metil histamina) también son un marcador confiable de la activación de mastocitos en ciertos pacientes, aunque menos específicos que la triptasa de mastocitos, dado que los basófilos también producen y liberan histamina. La tercera prueba de laboratorio sugerida para confirmar la activación de los mastocitos es la prostaglandina D2 o su metabolito 11-beta prostaglandina F2-alfa en una muestra de orina de 24 horas.
Otras evaluaciones de laboratorio que se han utilizado incluyen la cromogranina A, un miembro de la familia granina de proteínas secretoras neuroendocrinas. Esta prueba no es específica para los mastocitos y puede verse afectada por insuficiencia cardíaca, renal y medicamentos, a saber, los inhibidores de la bomba de protones. La heparina plasmática puede ser un fuerte marcador de activación de mastocitos y fue positiva con mayor frecuencia que los marcadores tradicionales mencionados anteriormente en un estudio de 257 pacientes con Síndrome de activación monoclonal y MS. Se está desarrollando una prueba de orina para la detección de leucotrieno E4 que también podría servir como una herramienta de diagnóstico útil para detectar la activación de mastocitos.
La evaluación de las biopsias de tejido es una parte importante en el diagnóstico de pacientes con NC-MCAS, principalmente para descartar otras causas primarias de activación de mastocitos y afecciones médicas como trastornos inflamatorios y tumores malignos. Se han establecido criterios para las indicaciones para realizar una biopsia de médula ósea en pacientes sospechosos de tener un trastorno clonal de mastocitos y estos incluyen individualmente o una combinación de lo siguiente:
- presencia de lesiones cutáneas de urticaria pigmentosa.
- Triptasa> 15 ng / ml.
- Anafilaxia inexplicada.
- Puntaje REMA > 2.
- Presencia de síntomas típicos de mastocitos.
En ausencia de cualquiera de estos factores, se cree que el rendimiento diagnóstico de las biopsias para mastocitos clonales en la médula ósea u otros órganos es bajo. En el intestino, los pacientes con NC-MCAS tienen hallazgos normales en la endoscopia y los mastocitos en histología son únicos y dispersos y se encuentran en números similares en comparación con una población control sana Los estudios futuros pueden ayudar a determinar si hay subtipos de NC-MCAS que de hecho pueden tener mastocitos significativamente elevados ya que hasta el 30% de los pacientes con NC-MCAS pueden tener un aumento de mastocitos.
Una prueba de detección no invasiva, altamente sensible y específica para los trastornos de los mastocitos clonales primarios es una prueba de sangre periférica para detectar la mutación KIT D816V. Un resultado positivo para esta prueba cuando se sospecha fuertemente un trastorno clonal de mastocitos es un criterio de diagnóstico menor para MS.
Condiciones asociadas
ResponderEliminarHay ciertas condiciones que se presentan en asociación con NC-MCAS (aunque no estén bien informadas en la literatura). Una de esas condiciones es el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS). En un pequeño estudio, los pacientes con POTS y activación de mastocitos definidos como niveles elevados de histamina y presencia de enrojecimiento, tenían más características adrenérgicas de POTS en comparación con los sujetos POTS sin activación de mastocitos y controles sanos. Estos incluyeron taquicardia ortostática y presión arterial elevada en posición vertical.
Otra condición que con frecuencia está presente en asociación con NC-MCAS es el síndrome de Ehlers-Danlos (trastorno del tejido conectivo), particularmente el subtipo de hipermovilidad. En la cohorte de pacientes con síntomas atribuibles a la activación de mastocitos y duplicaciones heredadas del gen triptasa que conducen a la hipertriptasemia alfa, hubo una prevalencia asociada de POTS e hipermovilidad articular.
En las pautas propuestas actualmente para NC-MCAS, los pacientes con anafilaxia se caracterizan mejor como anafilaxia idiopática, aunque puede haber un espectro de los trastornos en los que algunos pacientes tienen manifestaciones del Síndrome de activación clonal de mastocitos entre episodios anafilácticos y se pueden caracterizar mejor como NC-MCAS con anafilaxia.
Los trastornos alérgicos y las alergias específicas mediadas por IgE a los factores ambientales y a los alimentos son mayormente encontrados en los pacientes con NC-MAS y se deben considerar en el contexto de las manifestaciones de presentación para decidir si la activación secundaria de los mastocitos debido a la alergia es el diagnóstico más apropiado. Además, la presencia de NC-MCAS puede aumentar la gravedad de las reacciones alérgicas.
Los pacientes con NC-MCAS tienen numerosas intolerancias no mediadas por IgE a los alimentos y medicamentos que provocan diversos síntomas. Se ha identificado un posible mecanismo para las reacciones idiosincráticas, no mediadas por IgE a los medicamentos.
Tratamiento
El tratamiento exitoso de pacientes con NC-MCAS requiere un enfoque multimodal para abordar la multitud de desencadenantes, reacciones y síntomas intermitentes y crónicos. Es posible que los pacientes con NC-MCAS experimenten estados de reactividad que aumentan con cada reacción individual, un estado que puede ser más alto en el momento del diagnóstico. Por lo tanto, un punto clave del tratamiento es la comprensión de los desencadenantes de cada individuo, seguido de una evitación estricta.
Fase uno
Establecer diagnóstico: síntomas típicos, pruebas de laboratorio, descartar otras afecciones (profesional de salud)
Prueba de medicamentos para bloquear los mastocitos y mediadores (profesional de salud y paciente)
Aprendizaje de desencadenantes individuales para la activación de mastocitos (paciente)
Fase dos
Agregar medicamentos bloqueadores de mastocitos de manera gradual (profesional de salud)
Discernir qué síntomas se deben a la activación de mastocitos y cuáles no (paciente)
Gestión de cómo evitar los desencadenantes: Medio ambiente, dieta (paciente)
Fase tres
Ajuste de la dosis de medicamentos bloqueadores de mastocitos (profesional de salud)
Agregar terapias complementarias: reducción del estrés, ejercicio (profesional de salud y paciente)
Reevaluar cualquier síntoma o signo nuevo que no sea típico de la activación de mastocitos (profesional de salud)
El siguiente paso en la gestión del tratamiento es el inicio y la titulación de medicamentos que se dirigen a los mastocitos y sus mediadores para romper el ciclo de reactividad. En general, se usa una combinación de medicamentos en un enfoque gradual y se ajusta a la máxima eficacia, tolerancia y seguridad para cada individuo. Debido a la reactividad de los pacientes con NC-MCAS, se recomienda comenzar con dosis bajas de cada medicamento nuevo y valorar las dosis de mantenimiento diarias recomendadas. También es importante tener en cuenta que en los Estados Unidos no hay medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de NC-MCAS, por lo que las recomendaciones a continuación se consideran “Off label”.
ResponderEliminarLa medicación de primera línea es a menudo la combinación de antihistamínicos H1 no sedantes (por ejemplo, cetirizina, loratidina y fexofenadina) y antihistamínicos H2 (por ejemplo, ranitidina y famotidina). Los efectos anti-vasodilatadores de los antihistamínicos tipo uno y dos pueden funcionar mejor cuando se usan en combinación. Sus dosis se ajustan a la cantidad mínima efectiva para prevenir la taquifilaxia (principalmente H2) y los efectos secundarios como la sedación y la boca seca. Es importante que los pacientes con NC-MCAS reciban tratamiento a pedido para reacciones significativas y podrían incluir bloqueadores H1 de acción corta, como una forma sublingual de loratidina o difenhidramina tradicional.
Si bien el tipo H1 de antihistamínicos se consideran agentes de primera línea en la mayoría de las guías publicadas, hay poca evidencia publicada de eficacia; La mayoría de los ensayos se realizaron hace varias décadas con un pequeño número de pacientes con MS. En un ensayo más reciente, los investigadores reclutaron a 33 pacientes con mastocitosis sistémica y cutánea para recibir la rupatadina (antihistamínica H1 de segunda generación) versus placebo. Encontraron mejoras significativas en la picazón, enrojecimiento, reactividad de la piel, dolor de cabeza y taquicardia. La calidad de vida también mejoró.
Un medicamento de mantenimiento clave que se usa con mayor frecuencia en combinación con antihistamínicos es el cromoglicato de sodio. Aunque los mecanismos exactos de acción de este medicamento no se conocen completamente, un estudio demostró que el cromoglicato actúa como un agonista del receptor 35 acoplado a la proteína G expresado en los mastocitos humanos y altera el flujo de calcio, un proceso que se considera necesario para liberación de los mediadores de gránulos citosólicos una vez que se activan los mastocitos. Este medicamento se ha usado con buenos efectos para tratar las manifestaciones gastrointestinales de SM, incluyendo dolor abdominal y calambres, heces sueltas y diarrea, distensión abdominal y náuseas.
Otro medicamento que se ha utilizado para el tratamiento de la anafilaxia y se ha extendido al tratamiento de NC-MCAS es el ketotifeno, que se cree que tiene propiedades estabilizadoras de mastocitos y antihistamínicos.
Si los síntomas persisten, se pueden agregar otros medicamentos en un enfoque gradual. Los bloqueadores de los receptores de cisteinil leucotrienos (p. Ej., Montelukast) y los inhibidores de la 5-lipoxigenasa (p. Ej., Zileutina) pueden ser especialmente efectivos para los síntomas pulmonares y de las vías respiratorias de acuerdo con su indicación principal en el asma.
La aspirina se ha propuesto como tratamiento para pacientes con NC-MCAS con metabolitos de prostaglandina en orina elevados. En una pequeña serie de casos, los niveles basales de prostaglandina se restablecieron a la normalidad y se evitaron los síntomas. Para lograr los objetivos terapéuticos, se necesitaban altas dosis de aspirina (325 mg a 650 mg al día, pero tan altas como 1950 mg en un paciente), lo que puede limitar su uso debido al riesgo de sangrado y la toxicidad gastrointestinal.
ResponderEliminarLos corticosteroides se administran para casos refractarios, pero idealmente en cursos cortos y efectivos para limitar los efectos secundarios de los esteroides. Se pueden usar en situaciones agudas para reacciones graves y antes de estudios de diagnóstico o procedimientos donde se anticipan reacciones graves. A todos los pacientes con NC-MCAS se les debe preguntar sobre los episodios de anafilaxia y la epinefrina inyectable prescrita si hay alguna sospecha. Este es un tratamiento que puede salvar vidas.
Los flavonoides, incluida la quercetina, son compuestos con propiedades antioxidantes y antiinflamatorias que han demostrado inhibir la liberación de citocinas y proteasas de los mastocitos humanos cultivados. La quercetina bloqueó más eficazmente la liberación de citocinas inflamatorias y redujo los síntomas de dermatitis de contacto y fotosensibilidad (ensayo clínico pequeño, piloto y sin cegamiento).
El omalizumab, un anticuerpo monoclonal contra IgE que puede aumentar el umbral para la liberación del mediador de mastocitos ha tenido eficacia en casos refractarios de pacientes que presentan activación de mastocitos. En un pequeño estudio observacional no cegado de pacientes con MS, el tratamiento con omalizumab resultó en una reducción completa o importante en la evaluación global de los síntomas por parte del médico en más de la mitad de los pacientes. La eficacia del tratamiento fue mejor con manifestaciones cutáneas y episodios de anafilaxia en los diversos puntos temporales con una mediana de duración del seguimiento de 17 meses.
Otras recomendaciones pueden incluir evitar alimentos que se sabe que tienen un alto contenido de histamina, alimentos mal tolerados, procesados y conservados, alimentos inflamatorios como azúcares y alimentos con alto contenido de ácidos grasos omega-6 y alcohol. Varios factores dietéticos que han demostrado suprimir la activación de los mastocitos incluyen la vitamina C y la curcumina. Se ha demostrado que el gluten estimula la activación de los mastocitos y muchos pacientes con NC-MCAS informan una mejoría en los síntomas al evitar el gluten.
Numerosos estudios han examinado la relación entre la depresión, la ansiedad y el estrés psicológico con la activación de los mastocitos y los trastornos de los mastocitos. Para completar el tratamiento de pacientes con NC-MCAS, la terapia médica y conductual debe dirigirse a los síntomas psiquiátricos coexistentes. Se alienta a los pacientes a realizar actividades para reducir el estrés, como yoga, meditación y ejercicio.
Perspectivas para el futuro
ResponderEliminarEl desarrollo de marcadores objetivos de la enfermedad puede conducir a una prueba o pruebas de diagnóstico y pautas establecidas para el tratamiento que pueden ser fácilmente seguidas por la amplia gama de proveedores que atienden a estos pacientes. Una vez establecidos, los estudios clínicos y los ensayos clínicos serán posibles para construir sobre la base de nuestra comprensión actual del trastorno y su tratamiento. El descubrimiento de fármacos también puede ser avanzado para incluir terapias curativas que "restablezcan" la respuesta inmune hiperactiva e inapropiada. Si bien hay mucho trabajo por hacer, estos desarrollos futuros se pueden obtener y comienzan con una mayor conciencia entre las comunidades de investigación médica y científica de las muchas características complejas de NC-MCAS.
PUNTOS CLAVE
1. Los pacientes que presentan características típicas de activación de mastocitos con confirmación de laboratorio y sin evidencia de un trastorno clonal de mastocitos u otra afección médica deben iniciarse con tratamiento médico para bloquear los mastocitos y sus mediadores.
2. Si se logra una respuesta importante, es probable un diagnóstico de síndrome de activación de mastocitos no clonal (NC-MCAS) y el tratamiento debe optimizarse, incluido el tratamiento de cualquier afección asociada.
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