Role of mast cells and basophils in pruritus. Fecha: miércoles 17 de julio
Role of mast cells and basophils in pruritus.
Authors:
Steinhoff M1,2,3,4,5, Buddenkotte J1,2, Lerner EA6.
1 Department of Dermatology and Venereology, Hamad Medical Corporation, Doha, Qatar.2 Translational Research Institute, Hamad Medical Corporation, Doha, Qatar.
3 Weill Cornell Medicine-Qatar, Doha, Qatar.
4 Medical School, Qatar University, Doha, Qatar.
5 Department Of Dermatology and UCD Charles Institute for Translational Dermatology, University College Dublin, Dublin, Ireland.
6 Cutaneous Biology Research Center, Department of Dermatology, Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School, Charlestown, MA, USA.
Abstract:
To protect our body systems, there is a constant interactive conversation between the skin nervous and immune system. Important elements of this conversation in the skin include mast cells, basophils, and sensory nerve fibers. These cells employ a vast array of sensors that detect danger and react accordingly. This reaction, summarized as neurogenic inflammation, manifests at the conscious level as sensations including pain and itch. Here we provide a perspective on the blossoming knowledge that is illuminating connections between mast cells, basophils, and sensory nerve fibers in the mediation of itch. We discuss established mediators and receptors, in particular cytokine and neuropeptide pathways, upstream proteases, and proteinase-activated receptors, and the emerging role of mas-related G-protein-coupled receptors in itch.
DOI: 10.1111/imr.12635
Los mastocitos son células heterogéneas del sistema inmune innato que residen en los tejidos conectivos y se concentran en sitios expuestos al ambiente externo. Se encuentran en estrecha asociación anatómica con estructuras neurales mielinizadas y no mielinizadas, células dendríticas, linfáticos y vasos sanguíneos, aparentemente formando una importante unidad reguladora funcional que proporciona la base anatómica y fisiológica para reaccionar a los insultos y restablecer y mantener la homeostasis.
ResponderEliminarLos tipos de mastocitos cutáneos dominantes son los mastocitos que expresan quimasa, triptasa y carboxipeptidasa (MC CT ). Los mastocitos están muy cerca de los nervios, en varios tejidos de la mucosa, incluido el tracto gastrointestinal, la vejiga urinaria y la piel. Sin embargo, la presencia de unidades anatómicas de mastocitos y nervios no se limita al tejido normal, sino que a menudo aumenta en condiciones patológicas, Colocados en esta posición única, los mastocitos funcionan como células centinelas protectoras que detectan cambios microambientales importantes para la contrarregulación inmunológica.
INTERACCIÓN ENTRE MASTOCITOS Y NERVIOS
Los mastocitos interactúan con varios tipos de células y los mediadores producidos por dichas células para generar una respuesta fisiológica e inmunológica y su modulación para restaurar la homeostasis. Una parte crítica de esta intercomunicación multicelular incluye detalles que ilustran la comunicación cercana, ahora bien establecida, entre los mastocitos y los nervios sensoriales. Para coordinar la comunicación intercelular, los mastocitos aprovechan una variedad de enfoques, incluida la liberación diferencial de gránulos de mediadores intracelulares preformados o productos de novo como neuropéptidos y citoquinas
En contraste, los nervios sensoriales expresan neuropéptidos (p. Ej., CGRP, SP, VIP, polipéptido activador de la adenilato ciclasa [PACAP]) y neurotransmisores que facilitan la comunicación neural e inmune.
Ambos tipos de células comparten la expresión de receptores afines a muchos de los agentes preformados o expresados recientemente. Por ejemplo, el neuropéptido CGRP liberado por los nervios sensoriales puede activar su receptor diana CALCRL / RAMP1 expresado en los mastocitos (el receptor de calcitonina similar al receptor / proteína modificadora de la actividad 1), que a su vez podría conducir a la desgranulación de los mastocitos de productos que podrían A continuación, activar las neuronas sensoriales a través de diversos receptores. Sin embargo, los mastocitos también secretan CGRP que potencialmente podría activar CALCRL / RAMP1 expresado en las fibras nerviosas sensoriales. Este bucle de activación y reactivación neuroinmune podría presentar un ciclo vicioso en afecciones patológicas desreguladas que presentan una inflamación neurogénica.
ResponderEliminarMrgprs proporciona un enlace adicional recientemente reconocido entre los mastocitos y los nervios sensoriales, con la expresión de estos receptores limitados en gran medida a estos 2 tipos de células. La activación de Mrgpr por pruritógenos, incluidos SP, y alergenos, está demostrando ser un área de investigación fértil y se analiza a continuación.
Histamina y serotonina.
En general, se considera que la picazón depende de la histamina o es independiente de la histamina. Si bien ahora se reconoce que la mayoría de los pruritos clínicos son predominantemente independientes de la histamina, esta amina sigue siendo el pruritógeno más conocido y que merece una discusión. Los mastocitos constituyen la fuente principal de histamina, aunque también se libera de los basófilos y posiblemente de los queratinocitos. La liberación de histamina está mediada por varios estímulos exógenos (que inducen la picazón). La histamina explica, al menos en parte, la sensación de picazón asociada con las picaduras de insectos, aunque esto requiere una sensibilización previa al artrópodo. La irradiación UV también está vinculada a la liberación de histamina y quizás a la picazón provocada por la radiación UV. La liberación de histamina también puede asociarse con mediadores endógenos (p. Ej., SP, VIP, somatostatina, ET-1). A nivel molecular, la histamina se dirige a 4 receptores acoplados a proteínas G diferentes, H1R, H2R, H3R y H4R.
Las neuronas sensoriales que inervan la piel expresan H1R, H3R y H4R. Por lo tanto, la liberación de histamina puede llevar a la activación de los nervios sensoriales pruriceptivos y la liberación de neuropéptidos al microambiente donde ejercen una inflamación neurogénica, así como a los brotes asociados a la picazón . En particular, los receptores H1 y H4 desempeñan un papel importante en las reacciones de picor inducidas por histamina periférica. Los antagonistas del receptor H1 son muy efectivos para suprimir la erupción del prurito, la picazón y el reflejo del axón en la piel humana, aunque sigue existiendo eritema local. El bloqueo de H4 , por el contrario, mejora eficazmente la picazón inducida por la histamina, pero no afecta a los habones y lel eritema en sujetos sanos. Pruebas recientes apoyan el H4R como un objetivo farmacológico prometedor para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel asociadas con el prurito crónico
H2R y H3R no parecen tener un papel en el prurito dependiente de histamina. H3R parece tener un papel en el sueño y su expresión en el sistema nervioso central sugiere una posible contribución a la mediación de la picazón a través de un mecanismo central. Debido a que la histamina es expresada por los mastocitos y no en los nervios sensoriales, la comunicación del eje de la histamina/HR probablemente sigue un patrón unidireccional de la célula inmune al sistema nervioso.
ResponderEliminarLa serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) es un potente vasoconstrictor y mediador inflamatorio que produce una picazón leve a moderada acompañada de habones y brotes en humanos cuando se aplica por vía intradérmica. En ratones, la respuesta de la picazón a la serotonina es independiente de la histamina. La serotonina es producida y liberada por los mastocitos, y también se encuentra en los melanocitos, plaquetas y neuronas de origen central. Sin embargo, la mayoría de la serotonina sistémica de mamíferos es sintetizada por células enterocromafinas del tracto gastrointestinal. Los mastocitos son la fuente más importante de serotonina en roedores, mientras que la serotonina se encuentra mayoritariamente ausente o se expresa en concentraciones marginales en los mastocitos humanos. Sin embargo, los niveles de serotonina en los mastocitos se pueden regular en distintas patologías, como los tumores carcinoides o la mastocitosis. La serotonina está regulada al alza en la piel lesionada de las dermatosis pruríticas, incluida la DA, psoriasis y dermatitis de contacto compatible con un papel aún no definido de la serotonina en la patogénesis de estas afecciones. Hasta la fecha, solo unos pocos estudios se han dirigido hacia la identificación del subtipo (s) de receptor 5-HT preciso que actúa como pruriceptor (es).
Un estudio más reciente, sin embargo, sugiere que 5-HT 7 es el mediador clave de la picazón serotoninérgica crónica y aguda y depende del canal iónico TRPA1 y probablemente de TRPV4. La identidad de los receptores que transmiten la picazón mediada por serotonina en los seres humanos no está clara. Ni los antagonistas de los receptores 5-HT 2ni 5-HT 7 han sido evaluados para determinar su capacidad anti-prurítica en humanos. Además, aunque la serotonina es un neurotransmisor catiónico, no se ha descrito un enlace a los receptores de pruritógeno de la familia Mrgpr.
Se necesita más investigación para determinar los enlaces moleculares entre el sistema serotonérgico, los mastocitos y la enfermedad cutánea prurítica.
Neuropéptidos
ResponderEliminarLos neuropéptidos representan una clase heterogénea de péptidos pequeños asociados y producidos predominantemente, pero no exclusivamente, por los tejidos neurales. Actúan como moléculas de señalización dentro del microentorno de liberación y pueden regular las funciones del sistema nervioso central y en la periferia, sus efectos se extienden más allá del nervio. Los neuropéptidos también pueden ser expresados y secretados por células inmunitarias y epiteliales. El rango de su función es diverso, incluyendo analgesia, picazón, inflamación, aprendizaje, memoria y comportamiento. Aquí abordamos los neuropéptidos involucrados en la comunicación de los mastocitos / nervios sensoriales, incluida la sustancia P, CGRP y ET-1 y su impacto en la inflamación neurógena y la picazón.
La sustancia P (SP), el primer miembro de la familia de taquiquininas de péptidos que se identificará, y su receptor convencional NK1R (receptor de neuroquinina 1) se localizan con múltiples neuropéptidos adicionales en las neuronas sensoriales de los ganglios de la raíz dorsal (30% -50%), basófilos y mastocitos. SP: las fibras nerviosas positivas se encuentran en la dermis y la epidermis e inervan la vasculatura dérmica, los queratinocitos, las células dendríticas, los basófilos y los mastocitos. Muchos estímulos exógenos y endógenos pueden iniciar la liberación de SP de los mastocitos, basófilos y nervios sensoriales cutáneos. Estos estímulos incluyen mediadores de calor, rascado e inflamatorios, tales como bradiquinina, prostaglandina, proteasas y citoquinas. Cuando se libera SP de terminaciones nerviosas periféricas, esta taquiquinina puede generar inflamación neurogénica al iniciar la desgranulación de los mastocitos, la dilatación arteriolar, la extravasación de plasma y la infiltración de células inmunitarias de las vénulas postcapilares.
Aunque se pensaba que la función SP fisiológica estaba mediada por sus receptores NK afines, una ruta alternativa a través de MRGPRX2 se ha establecido muy recientemente en los mastocitos. SP: los nervios sensoriales cutáneos positivos están estrechamente asociados con los mastocitos, lo que permite la comunicación bidireccional entre las células inmunitarias y las neuronas sensoriales primarias mediante la estimulación neuropeptídica sensorial de las células inmunitarias, y los productos de células inmunitarias que controlan la liberación de neuropéptidos de los nervios sensoriales. La SP neuronal puede activar rápidamente los mastocitos para segregar estructuras granulares y predominantemente esféricas que pueden contener histamina,TNF-α, 65 leucotrieno B 4 o factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), mediadores que contribuyen a la inflamación, la inmunidad y la angiogénesis.
ResponderEliminarEl SP no afecta la expresión de las citoquinas inflamatorias IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13 en los mastocitos de la piel ni su liberación. Sin embargo, la sustancia P puede iniciar la liberación de IL-3 e IL-8, y varias quimiocinas. El significado de SP en los procesos inflamatorios se refleja aún más por su mayor expresión en la piel lesionada de pacientes con AD, , que concomitantemente presentan números elevados de mastocitos SP/NK1R + y basófilos.
Además, el prurito crónico observado rutinariamente en pacientes con AD se ha asociado con SP, pero no con la función de los mastocitos. Los efectos pruríticos agudos de la SP, al menos en roedores, ahora se atribuyen a la activación neuronal de MrgprA1 en lugar de a la NK1R, mientras que en humanos los receptores periféricos que median la sustancia P en la picazón son inciertos.
El antagonismo del receptor de neuroquinina 1 con aprepitant puede conducir a una reducción de la intensidad de la picazón en pacientes que sufren de prurito crónico. si el efecto de la droga es central, periférico o ambos, queda por determinar como el efecto de aprepitant tópica fue acompañado por el vehículo. Se están evaluando antagonistas adicionales de NK1R y los primeros informes clínicos de la industria, aunque no han sido revisados por pares, son prometedores. Los hallazgos recientes implican además un papel importante para la SP y su receptor asociado en la fisiopatología de la dermatitis de contacto alérgica en la que está implicada la función de los mastocitos.
Los péptidos CGRP incluyen CGRPα y CGRPβ. El CGRPα se encuentra en los mastocitos, pero no en los basófilos, mientras que los queratinocitos producen la forma β. CGRP apunta y activa el receptor de CGRP (CGRPR), un dímero de receptor heterogéneo que consiste en el receptor tipo calcitonina (CALCRL o CRLR) y la proteína modificadora de la actividad del receptor clase 1 (RAMP1). Se ha demostrado la expresión funcional de CGRPR para los mastocitos y neuronas de los ganglios de la raíz del trigémino y en niveles bajos para las neuronas sensoriales DRG. CGRP no es un pruritógeno, pero es un potente vasodilatador. CGRP regula la nocicepción y organiza múltiples funciones en la vecindad de su lanzamiento.
ResponderEliminarCon respecto a su función en los mastocitos, se han publicado múltiples informes divergentes. Se ha informado un efecto antiinflamatorio para el CGRP en los mastocitos al prevenir la desgranulación en entornos inflamatorios, mientras que otros no encuentran un efecto de activación de los mastocitos para el CGRP.
También hay un informe de la degranulación de los mastocitos inducida por el CGRP y la posterior activación de las neuronas DRG, lo que indicaría una importante interferencia bidireccional entre los mastocitos y las neuronas aferentes.
En pacientes con AD, las neuronas sensoriales que expresan CGRP aumentan en la piel lesionada.
Recientemente hemos delineado partes centrales del mecanismo intracelular que se involucran en la función prurítica del vasoconstrictor endotelina ‐ 1 (ET-1), el compuesto de origen de la familia de péptidos endotelina. Se ha establecido firmemente con anterioridad que el péptido ET-1 regulador liberado por las neuronas sensoriales cutáneas, los mastocitos o las células cutáneas representa un mediador importante involucrado en el prurito, así como en la inflamación y el dolor. La ET-1 madura finalmente puede activar 2 GPCR distintos, el receptor A de endotelina (ETAR) y el receptor B de endotelina (ETBR). Sin embargo, la capacidad de los mastocitos para producir y liberar ET-1 puede depender críticamente de la señalización de IL-4 adecuada durante la maduración de los mastocitos. ET-1 induce una liberación rápida de mediadores de mastocitos en un patrón que es comparable al asociado con la activación de SP. Al igual que el SP, ET-1 conduce a la secreción de pequeñas estructuras granulares predominantemente esféricas que podrían contener histamina, serotonina o agentes proinflamatorios como IL-6, leucotrieno C 4 , TNFα, VEGF o factor de crecimiento transformante ‐ β (TGFβ) Que puede impulsar la inflamación cutánea.
En sujetos humanos, la aplicación intradérmica de ET-1 induce un eritema local que es comparable al inducido por la histamina, pero sin una llamarada significativa o un reflejo de axón. El papel de la liberación de serotonina dependiente de ET-1 de los mastocitos en la picazón mediada por ET-1 aún debe investigarse. En contraste, la secreción iniciada por ET-1 de IL-6, TNFα, TGFβ y VEGF está involucrada en la angiogénesis inflamatoria. Maurer et al identificaron la desgranulación de la quimasa de mastocitos dependiente de ETAR como el paso principal en la resistencia a la función patofisiológica de ET-1. La quimasa liberada contrarresta eficazmente la malévola abundancia de ET-1 por la degradación proteolítica del neuropéptido.
ResponderEliminarOpioides endógenos y sus receptores: Los opioides endógenos son neurotransmisores peptidérgicos conocidos principalmente por sus efectos analgésicos, aunque sus efectos son mucho más amplios. Se han identificado más de 20 opioides y se agrupan en 3 clases, las endorfinas, las encefalinas y las dinorfinas. Los preopioides se convierten a sus formas activas después del procesamiento proteolítico. Estos luego activan sus respectivos subtipos de receptores opioides, incluyendo μ (MOR), δ o κ (KOR). La expresión y distribución tisular de los receptores opioides incluye el sistema nervioso central y periférico, pero se ha informado de la expresión en tejidos periféricos no neurales.
En los nervios sensoriales cutáneos, los receptores de opioides se localizan principalmente en las fibras que contienen preprotachiquinina y, de hecho, los opioides regulan estrechamente la liberación de SP, lo que subraya su función analgésica en la periferia. Se sabe menos sobre el papel del sistema opioide en la picazón periférica o el prurito dependiente de mastocitos.
Se ha informado que la aplicación intradérmica de morfina induce prurito y dosis bajas de encefalinas y β-endorfinas pueden intensificar el prurito inducido por histamina, mientras que las dosis únicas de estos últimos opioides son ineficaces. Los receptores opioides podrían desempeñar un papel en la fisiopatología de los trastornos cutáneos pruriginosos, sobre la base de la observación de que el sistema cutáneo opioide κ, pero no el sistema opioide μ, está regulado a la baja en pacientes con AD y se restaura con una terapia AD efectiva. Sin embargo, la picazón severa que experimentan los pacientes junto con el tratamiento con agonistas opioides μ (por ejemplo, morfina, codeína) es muy probable que se atribuya a una respuesta a nivel de la médula espinal y es independiente de las contribuciones periféricas.
ResponderEliminarEn contraste con la analgesia, el impacto de los opioides en la inflamación neurogénica cutánea está ganando terreno. Por ejemplo, la inflamación produce una marcada regulación al alza de los péptidos opioides en la piel, probablemente como una reacción directa de contrapeso a la inflamación. Además, los mediadores opioides son conocidos por su capacidad para causar la desgranulación de los mastocitos que puede conducir a urticaria impulsada por histamina o reacciones anafilácticas. Los hallazgos recientes indican que MRGPRX2 (y un ortólogo de ratón MrgprB2) podría ser el receptor esencial para la transmisión de la función opioide en los mastocitos de piel humana y se analiza más adelante, También se ha informado una participación para la activación directa de proteínas G por opioides. De este modo, la codeína activa la producción y la secreción de quimioquinas humanas (CCL2) y citoquinas (IL-8) activando la proteína quinasa A y la quinasa PI3.
La participación particular de MRGPRX2 de mastocitos y el sistema de receptor de opioides expresado en mastocitos "clásico", respectivamente, en la picazón inducida por opioides y la inflamación neurogénica está bajo investigación activa. Al menos en la piel humana, la activación de los mastocitos inducida por los opioides y las respuestas vasculares no parecen estar mediadas por los receptores opioides μ.
Proteasas y PARs
ResponderEliminarLos mastocitos que contienen triptasa están estrechamente relacionados con el receptor activado por proteinasa (PAR 2 ) que expresa las fibras C durante la picazón y la inflamación. Los propios mastocitos expresan los miembros PAR 1 y PAR 2 de la familia PAR no solo en la membrana plasmática sino también en la membrana de los gránulos positivos a la triptasa intracelular, lo que indica una posible regulación autocrina de la inflamación cutánea mediada por triptasa y la picazón mediante la activación de PAR 2 . Esta observación puede ser consistente con el aumento de la apreciación de la señalización endosomal por parte de los GPCR.
La liberación mediada por PAR 2 de CGRP y SP neuronal posteriormente genera inflamación neurógena o picazón, y podría estar involucrada en la activación adicional de los mastocitos. La triptasa de los mastocitos desgranulantes puede degradar el CGRP y terminar con sus efectos inflamatorios neurogénicos (vea también el sub-capítulo CGRP y SP )
La activación del PAR 2 neuronal de hecho conduce a respuestas nociceptivas, incluido el prurito en la piel humana. ¿Cuánto es el picor puro frente a la punción, el escozor, el ardor o el dolor? Puede depender de la ubicación dérmica y epidérmica relativa de la activación del PAR. La capacidad prurítica de la triptasa se conoce desde hace mucho tiempo y puede estar mediada, al menos en parte, por la activación de las neuronas sensoriales que expresan PAR. Así, los mastocitos y PAR 2 están involucrados en el prurito de los pacientes con AD, que es independiente de la histamina. Sin embargo, los pacientes con AD muestran una regulación positiva de triptasa, lo que subraya un papel potencial para el PAR 2 impulsado por mastocitos‐Signaling in AD.
Sin embargo, la quimasa derivada de los mastocitos parece predominantemente contrarrestar las señales inflamatorias y pruríticas. Termina los efectos del mediador de inflamación de la piel neurogénico SP y contrarresta las señales pruríticas como la ET-1 por degradación.
Las proteasas como la triptasa liberada por los mastocitos o las tripsinas secretadas por los queratinocitos se han identificado como reguladores clave de la comunicación neuroinmune y desempeñan un papel esencial en la inflamación de la piel y prurito.
ResponderEliminarEn 2003, el PAR 2 se identificó como el primer receptor de la vía de la picazón independiente de la histamina en los seres humanos. En particular, aunque la concentración de histamina en la piel no difirió entre los pacientes con AD y los controles sanos después de la estimulación de los mastocitos, la concentración de triptasa fue significativamente mayor en los pacientes con AD, en consonancia con la vía triptasa / PAR 2 que contribuye a la fisiopatología de la AD.
Por lo tanto, similar a los receptores tipo Toll, PAR 2 puede ser un factor importante que contribuye a la inflamación, la disfunción de la barrera cutánea y la picazón en pacientes con EA al regular los mastocitos, los queratinocitos, los macrófagos, las células T, las células B y los nervios. Se deduce que los inhibidores de proteasa tópicos o sistémicos o los antagonistas de PAR 2 pueden ser beneficiosos en el tratamiento de las vías fisiopatológicas responsables de la AD
Citoquinas y receptores de citoquinas
ResponderEliminarLas citocinas, incluyendo TNFα, IL-33, pueden activar los mastocitos, mientras que IL-10 y TGFβ pueden antagonizar la activación de los mastocitos.
Además, la activación de miembros de la familia del receptor CD300 humano puede conducir a la secreción de citoquinas (CD300c) o inhibición de la liberación de citoquinas (CD300a). También los mediadores proinflamatorios clásicos, como el lipopolisacárido, liberan directamente las citocinas de los mastocitos, en este caso a través de la liberación mediada por TNF de los receptores tipo Toll (TLR), IL-4 a ‐6 e IL-13. Debido a que los mastocitos humanos expresan los receptores de la familia de citoquinas IL-4Rα e IL-13α1
Durante la inflamación cutánea inducida por las neuronas, los neuropéptidos CGRP, VIP y SP pueden iniciar la desgranulación de los mastocitos de FcεRI- independiente de eisosanoides, quimiocinas como MCP-1 y CCL5, así como citoquinas como TNFα, IL-3, y la eotaxina.
Nuestra comprensión de la función y el mecanismo del eje IL-31 / IL31Rα en la fisiopatología de la EA, y el inicio de la picazón en los seres humanos está aumentando. Una observación cuidadosa revela una respuesta pruriginosa potente pero tardía a la inyección intradérmica de IL ‐ 31 en sujetos sanos y afectados de AD. La sobreexpresión de IL-31 en ratones transgénicos produce un fenotipo prurítico grave y lesiones en la piel similares a las observadas en pacientes humanos con EA. La contribución de los mastocitos a la picazón mediada por IL-4, IL-13 e IL-31 y sus funciones distintas o superpuestas en el inicio y la perpetuación de AD se beneficiará de una investigación adicional. Además, la linfopoyetina del estroma tímico (TSLP), una citoquina considerada importante en la marcha atópica desde la EA hasta el asma, interactúa con los mastocitos y las neuronas sensoriales expresan receptores para la TSLP, aunque no se ha establecido un papel directo para la TSLP en la picazón humana.
Mrgprs en mastocitos y nervios sensoriales
ResponderEliminarPasamos ahora a una discusión que ha informado nuestro enfoque sobre el papel de Mrgprs en el prurito. Mrgprs está involucrado en el prurito que es independiente de la histamina. La gama de mediadores y aspectos seleccionados de los receptores y canales asociados con los enlaces entre el prurito, los mastocitos y las neuronas sensoriales se ha tratado anteriormente. Si bien se han identificado numerosos mediadores capaces de evocar prurito, aún deben definirse los mediadores específicos y los receptores relevantes de la picazón crónica. La mayoría de los estudios en ratones y seres humanos se encuentran en el contexto de la picazón aguda y todos los estudios publicados hasta la fecha que implican a Mrgprs están en modelos de picazón aguda.
Esta familia de GPCR huérfanos fue identificada a principios de este siglo por un grupo académico liderado por Xinzhong Dong ahora en Johns Hopkins y un grupo farmacéutico liderado por Paola Lembo y Sultan Ahmad. Los grupos se refirieron a los receptores como Mrgprs y GPCRs específicos de neuronas sensoriales, respectivamente. Existen varias subclases de estos receptores. En ratones, a estos se les conoce principalmente como A, B, C y D, mientras que en humanos son X y D. Se llaman receptores específicos, por ejemplo, MrgprA1 en ratones y MRGPRX1 en humanos. La distribución tisular de Mrgprs tiende a limitarse a mastocitos y neuronas, principalmente neuronas sensoriales, en consonancia con un papel en la detección y la nocicepción.
Sorprendentemente, el comportamiento al rascarse se mantuvo intacto en estos animales (M. Steinhoff y EA Lerner, sin publicar). Para explicar este resultado, se exploró la capacidad de las proteasas de cisteína para escindir y activar Mrgprs. De hecho, la picazón de la catepsina S se produce a través de la activación de Mrgprs en lugar de PARs. Un aspecto de este hallazgo lleva a las siguientes preguntas importantes que aún deben abordarse de manera definitiva: ¿Cuál es la contribución nociceptiva relativa de la activación de PAR vs Mrgpr en humanos en el contexto de la picazón y las sensaciones relacionadas de ardor, picadura y escozor? ¿Qué pasa dentro del contexto del dolor?
El sorprendente hallazgo de que una cisteína proteasa podría provocar comezón a través de la activación de un Mrgpr sirvió para informar estudios adicionales que exploraran una discrepancia de larga data, esta que involucra SP. SP está vinculado a la picazón y la inflamación neurogénica.
ResponderEliminarLos ratones expresan más de veinte Mrgprs mientras que los humanos expresan un número mucho menor. Como hay muchos más Mrgprs en ratones en relación con los humanos, es razonable sugerir que el mapeo de homología con respecto a la especificidad del ligando no es 1: 1. Además, aunque la mayoría de los GPCR son altamente selectivos con respecto a la especificidad del ligando, los Mrgprs son distintos. Los Mrgprs son sensores innatos amplios que pueden configurarse para activarse al exponerse a muchos ligandos. Se puede considerar que dos receptores en humanos, MRGPRX1 y MRGPRX2, cumplen las funciones de todas las subclases A, B y C de Mrgprs en ratones. Algunos investigadores han considerado que la expresión de Mrgprs individual está limitada a mastocitos o nervios. MRGPRX1 se expresa solo en los nervios sensoriales. Si bien MRGPRX2 no se identifica fácilmente en las neuronas sobre la base de RNAseq de las neuronas en reposo, la expresión no se ha considerado durante el proceso de inflamación neurogénica, un déficit de conocimiento crítico en el contexto de interferencia intercelular y mediadora. MRGPRX2 es activado por los secretagogos básicos, de los cuales SP es uno, y por los fármacos de molécula pequeña asociados con las reacciones pseudoalérgicas, incluida la vancomicina que causa el síndrome del hombre rojo y la toxina delta estafilocócica asociada con la AD.
Ahora profundicemos en la función de Mrgprs sobre los mastocitos frente a los nervios. La expresión de MrgprB2 se limita a mastocitos en ratones y algunos investigadores consideran que MRGPRX2 es el homólogo humano. Por lo tanto, SP activa MrgprB2, MrgprA1 y MRGPRX2.
En los seres humanos, si MRGPRX2 está solo en los mastocitos, entonces el SP provoca comezón al estimular los mastocitos.
De acuerdo con las contribuciones de la interacción entre SP y Mrgprs en la inflamación neurogénica, hemos encontrado que el antagonista de Mrgpr QWF modula el comportamiento de rascado en un modelo crónico en ratones sensibilizados a la oxazolona. Si estos datos preliminares se pueden ampliar, sugeriría que, de hecho, apuntar a Mrgprs podría ser efectivo en el tratamiento del prurito crónico y la inflamación neurogénica. Para completar, notamos que la cloroquina puede inducir picazón aguda y activa MrgprA3 y MRGPRX1, mientras que la beta-alanina activa MrgprD, todo en neuronas sensoriales. La relevancia fisiológica de estas observaciones no está clara.
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