Effect of Subcutaneous Dupilumab on Nasal Polyp Burden in Patients With Chronic Sinusitis and Nasal Polyposis: A Randomized Clinical Trial. Fecha: viernes 12 de julio
Effect of Subcutaneous Dupilumab on Nasal Polyp Burden in Patients With Chronic Sinusitis and Nasal Polyposis: A Randomized Clinical Trial.
Authors:
Bachert C1, Mannent L2, Naclerio RM3, Mullol J4, Ferguson BJ5, Gevaert P6, Hellings P7, Jiao L8, Wang L8, Evans RR9, Pirozzi G8, Graham NM9, Swanson B8, Hamilton JD9, Radin A9, Gandhi NA9, Stahl N9, Yancopoulos GD9, Sutherland ER10.
1 Upper Airway Research Laboratory, Department of Otorhinolaryngology, Ghent University Hospital, Ghent, Belgium2Clintec, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden.2 Research and Development, Sanofi, Chilly Mazarin, France.
3 University of Chicago, Chicago, Illinois.
4 Hospital Clinic, Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, Barcelona, Spain.
5 University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, Pennsylvania.
6 Upper Airway Research Laboratory, Department of Otorhinolaryngology, Ghent University Hospital, Ghent, Belgium.
7 Laboratory of Experimental Immunology, Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium.
8 Research and Development, Sanofi, Bridgewater, New Jersey.
9 Regeneron Pharmaceuticals Inc, Tarrytown, New York.
10 Immunology and Inflammation Development Franchise, Sanofi Research and Development, Cambridge, Massachusetts.
Abstract:
IMPORTANCE:
Dupilumab has demonstrated efficacy in patients with asthma and atopic dermatitis, which are both type 2 helper T-cell-mediated diseases.
OBJECTIVE:
To assess inhibition of interleukins 4 and 13 with dupilumab in patients with chronic sinusitis and nasal polyposis.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS:
A randomized, double-blind, placebo-controlled parallel-group study conducted at 13 sites in the United States and Europe between August 2013 and August 2014 in 60 adults with chronic sinusitis and nasal polyposis refractory to intranasal corticosteroids with 16 weeks of follow-up.
INTERVENTIONS:
Subcutaneous dupilumab (a 600 mg loading dose followed by 300 mg weekly; n = 30) or placebo (n = 30) plus mometasone furoate nasal spray for 16 weeks.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES:
Change in endoscopic nasal polyp score (range, 0-8; higher scores indicate worse status) at 16 weeks (primary end point). Secondary end points included Lund-Mackay computed tomography (CT) score (range, 0-24; higher scores indicate worse status), 22-item SinoNasal Outcome Test score (range, 0-110; higher scores indicating worse quality of life; minimal clinically important difference ≥8.90), sense of smell assessed using the University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT) score (range, 0-40; higher scores indicate better status), symptoms, and safety.
RESULTS:
Among the 60 patients who were randomized (mean [SD] age, 48.4 years [9.4 years]; 34 men [56.7%]; 35 with comorbid asthma), 51 completed the study. The least squares (LS) mean change in nasal polyp score was -0.3 (95% CI, -1.0 to 0.4) with placebo and -1.9 (95% CI, -2.5 to -1.2) with dupilumab (LS mean difference, -1.6 [95% CI, -2.4 to -0.7]; P < .001). The LS mean difference between the 2 groups for the Lund-Mackay CT total score was -8.8 (95% CI, -11.1 to -6.6; P < .001). Significant improvements with dupilumab were also observed for the 22-item SinoNasal Outcome Test (LS mean difference between groups, -18.1 [95% CI, -25.6 to -10.6]; P < .001) and sense of smell assessed by UPSIT (LS mean difference, 14.8 [95% CI, 10.9 to 18.7]; P < .001). The most common adverse events were nasopharyngitis (33% in the placebo group vs 47% in the dupilumab group), injection site reactions (7% vs 40%, respectively), and headache (17% vs 20%).
CONCLUSIONS AND RELEVANCE:
Among adults with symptomatic chronic sinusitis and nasal polyposis refractory to intranasal corticosteroids, the addition of subcutaneous dupilumab to mometasone furoate nasal spray compared with mometasone alone reduced endoscopic nasal polyp burden after 16 weeks. Further studies are needed to assess longer treatment duration, larger samples, and direct comparison with other medications.
DOI: 10.1001/jama.2015.19330
EFECTO DE DUPILUMAB SUBCUTÁNEO EN LA CARGA DE PÓLIPOS NASALES EN PACIENTES CON SINUSITIS CRÓNICA Y POLIPOSIS NASAL UN ENSAYO CLÍNICO ALEATORIZADO
ResponderEliminarEstudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos realizado en 13 sitios en los Estados Unidos y Europa entre agosto de 2013 y agosto de 2014 en 60 adultos con sinusitis crónica y poliposis nasal refractaria a los corticosteroides intranasales con 16 semanas de seguimiento.
Población: Personas entre 18 y 65 años de edad con poliposis nasal bilateral y síntomas crónicos de sinusitis a pesar del tratamiento con corticosteroides intranasales durante al menos 2 meses. Los pacientes debían tener una puntuación de pólipo nasal endoscópico bilateral de al menos 5 (puntuación máxima de 8), con una puntuación de al menos 2 por cada orificio nasal, y manifestar al menos 2 de los siguientes síntomas antes de la detección: obstrucción o secreción nasal, dolor o presión facial, y reducción o pérdida del sentido del olfato.
De 86 pacientes examinados, 60 pacientes con sinusitis crónica y poliposis nasal fueron aleatorizados. Entre los 60 pacientes que fueron asignados al azar (edad media, 48,4 años); 34 hombres; 35 con asma), 51 completaron el estudio. Treinta pacientes fueron asignados a cada grupo de tratamiento (población ITT). Todos los pacientes recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio.
Criterios de excluición: (1) Participacion previa en cualquier ensayo clínico de dupilumab; (2) tratamiento previo con corticosteroides (orales o intranasales), anticuerpos monoclonales, tratamiento inmunosupresor o terapia con anti-inmunoglobulina E (anti-IgE) durante los 2 meses anteriores a la selección; (3) cirugía nasal dentro de los 6 meses anteriores a la selección o se habían realizado más de 2 cirugías para poliposis nasal en el pasado; (4) condiciones concomitantes que no eran evaluables para el punto final primario.
El 50% de los pacientes tenía asma. El diagnóstico de asma se basó en la historia del paciente. Los participantes con asma debían tener (1) un volumen espiratorio forzado en el primer segundo de expiración (FEV 1 ) de más del 60% de lo predicho, (2) manejo con corticosteroides inhalados diariamente, no más de 1000 μg de fluticasona (o equivalente), y (3) exacerbación del asma que requiriera corticosteroides sistémicos u hospitalización dentro de los 3 meses anteriores.
Intervención: Después de un período de 4 semanas de tratamiento con aerosol nasal de furoato de mometasona (100 μg en cada fosa nasal dos veces al día), los pacientes fueron asignados al azar (1: 1) utilizando un sistema web para asignación de la terapia complementaria con Dupilumab subcutáneo (una dosis de carga de 600 mg seguida de 15 dosis semanales de 300 mg) o placebo durante 16 semanas. El spray nasal de furoato de mometasona se continuó a una dosis estable durante todo el período de tratamiento. Las terapias de control de asma inhaladas podrían continuar.
ResponderEliminarPunto final primario: cambio promedio en la puntuación de pólipos nasales endoscópicos bilaterales desde el inicio hasta la semana 16.
Puntos finales secundarios: cambio en la puntuación de tomografía computarizada (TC), porcentaje de volumen del seno maxilar ocupado, puntuación de la Prueba de Resultado SinoNasal (SNOT-22), puntuación de la Prueba de Identificación de Olor de la Universidad de Pennsylvania (UPSIT) y pico del flujo inspiratorio nasal, congestión u obstrucción nasal, rinorrea anterior y posterior, pérdida del olfato, despertares nocturnos y gravedad general de los síntomas.
Los signos y síntomas individuales fueron capturados diariamente (MAÑANA y TARDE) por los pacientes mediante un diario electrónico y una escala categórica (0 = sin síntomas; 3 = síntomas graves). El flujo inspiratorio nasal máximo también se midió diariamente (AM y PM). Se usó una escala visual análoga cada 4 semanas para medir la gravedad de los síntomas, desde 0 (no molesto) a 10 (peor pensable), con puntuaciones totales de 0 a 3 que indican la presencia de síntomas leves, más de 3 a 7 que indican síntomas moderados, y mayor de 7 a 10 indicando síntomas severos.
Los puntos finales exploratorios en pacientes con asma fueron los cambios en el FEV 1 (medido en litros) y el 1 % del FEV previsto; El cuestionario de control de asma de 5 preguntas evaluó el control del asma.
Las mediciones farmacodinámicas incluyeron la IgE sérica total, el recuento de eosinófilos en sangre y el nivel de quimioquina regulada por activación (TARC), y el nivel de eotaxina-3 en plasma; los últimos 2 están involucrados en la quimiotaxis de las células T auxiliares de tipo 2 y los eosinófilos, respectivamente. Estas mediciones farmacodinámicas se recolectaron en las semanas 2, 4, 8, 12 y 16. Las evaluaciones de seguridad y tolerabilidad se basaron en la incidencia de eventos adversos y eventos adversos graves, así como en signos vitales, examen físico, evaluación de laboratorio clínico y 12 -los resultados del electrocardiograma.
Se observó una mejoría de al menos 1 punto en la puntuación del pólipo nasal en el 20% de los pacientes que recibieron placebo versus el 70% de los que recibieron dupilumab (odds ratio [OR], 9.5 [95% CI, 2,8 a 31,8], p <0,001). Además, se observó una mejoría en la puntuación de pólipos nasales con dupilumab frente a placebo en la semana 4, que fue la primera evaluación de la línea de base.
ResponderEliminarEl cambio promedio de los mínimos cuadrados desde el inicio hasta la semana 16 para la puntuación total de tomografia fue de −0.2 (IC del 95%, −2.1 a 1.7) con placebo más aerosol nasal de mometasona y −9.1 (IC del 95%, −10.7 a 7.5) con dupilumab más mometasona nasal (diferencia media de mínimos cuadrados, −8.8 [IC del 95%, −11.1 a −6.6], p <.001). El cambio medio de mínimos cuadrados en el porcentaje del volumen del seno maxilar ocupado por la enfermedad fue de −4.2 (IC del 95%, −13.5 a 5.2) con placebo y −36.4 (IC del 95%, −44.4 a −28.4) con dupilumab (diferencia de mínimos cuadrados) , −32.2 [95% CI, −43.1 a −21.4]; P <.001).
El cambio medio de mínimos cuadrados desde el inicio hasta la semana 16 para el flujo inspiratorio nasal máximo de la mañana fue de 27.1 L / min (IC del 95%, 12.1-42.1 L / min) con placebo más furoato de mometasona nasal 60.2 L / min (IC del 95% 45.6-74.7 L / min) con dupilumab más mometasone furoato nasal spray (diferencia media de mínimos cuadrados, 33.1 L / min [95% CI, 12.7-53.5 L / min], P = .002;).
Hubo una mejoría desde el inicio hasta la semana 16 para el puntaje total de SNOT-22 en pacientes tratados con dupilumab más mometasone furoato nasal en comparación con los tratados con placebo más mometasona furoato nasal (diferencia de mínimos cuadrados, −18.1 [95% CI, −25.6 a −10.6], P <.001). Se observaron mejoras significativas a favor del dupilumab con puntuaciones UPSIT mejoradas para el sentido del olfato, disminuciones en la rinorrea posterior matutina disminuciones en los síntomas matutinos de congestión u obstrucción nasal, disminuciones en la rinorrea anterior matutina, aumentos en sentido subjetivo del olfato, disminución de los síntomas nocturnos y disminución de los despertares nocturnos.
En el subgrupo de pacientes con asma (n = 35), el cambio medio de mínimos cuadrados en la puntuación del pólipo nasal fue de −0.02 (IC del 95%, −0.9 a 0.8) con placebo más mometasona furoato nasal en spray y −2.3 (IC del 95%, −3.2 a −1.4) con dupilumab más mometasone furoate nasal spray (diferencia de medias de cuadrados mínimos, −2.3 [95% CI, −3.4 a −1.2], P <.001. Se observó una mejoría de al menos 1 punto en la puntuación de pólipos nasales en el 10,5% de los pacientes que recibieron placebo frente al 75,0% de los que recibieron dupilumab (OR, 26,1 [IC del 95%, 3,8 a 179,3]; p <0,001).
En comparación con los pacientes que recibieron placebo, las reducciones en la puntuación del pólipo nasal y las mejoras en el flujo inspiratorio nasal máximo, SNOT-22 y los puntos finales basados en los síntomas se mantuvieron durante las 16 semanas de seguimiento en pacientes que recibieron dupilumab más mometasone furoate nasal rociar; los pacientes solo recibieron aerosol nasal de furoato de mometasona durante el seguimiento.
ResponderEliminarEn el subgrupo de pacientes con asma comórbida (n = 35) y en comparación con los pacientes que recibieron placebo más mometasone furoate nasal en spray, dupilumab más mometasone furoate en spray nasal mejoró la función pulmonar y el control del asma cuando fue evaluado por el FEV 1 por ciento predicho (promedio de mínimos cuadrados) diferencia, 7.2 [IC del 95%, 0.4 a 13.9], P = .04). El cambio promedio de mínimos cuadrados desde el inicio hasta la semana 16 en las puntuaciones en el cuestionario de control de asma de 5 preguntas fue de −0.1 (IC 95%, −0.5 a 0.3) en el grupo de placebo y −1.2 (IC del 95%, −1.6 a −0.8) en el grupo de dupilumab (diferencia de medias de mínimos cuadrados, −1.1 [IC del 95%, −1.5 a −0.6]; P <.001), que superó el MCID de 0.5. Los pacientes con asma también experimentaron mejoras con dupilumab en la puntuación UPSIT, la puntuación total SNOT-22 y los síntomas de congestión.
En pacientes sin asma, se observó un efecto específico de dupilumab para la puntuación total de Lund-Mackay, la puntuación de UPSIT, la puntuación total de SNOT-22, el sentido de pérdida de olfato autoinformado y otros puntos finales clínicos; sin embargo, el dupilumab no produjo una reducción significativa en la puntuación del pólipo nasal endoscópico.
Los niveles de IgE en suero total, TARC en suero y eotaxina-3 plasmática, los cambios porcentuales promedio desde el inicio disminuyeron con dupilumab más mometasona nasal, frente al placebo más el aerosol nasal de furoato de mometasona. Las reducciones relativas en IgE con dupilumab progresaron durante el período de tratamiento de 16 semanas (p = 0,05 frente a placebo en la semana 4 y p <0,001 en cada evaluación restante).
Los niveles de eotaxina-3 disminuyeron significativamente con dupilumab más mometasone furoate nasal spray versus placebo en la semana 2 y permanecieron reducidos durante todo el período de tratamiento (todos P ≤ .001 vs placebo). Los niveles de TARC disminuyeron significativamente con dupilumab frente a placebo en la semana 2 (p <0,001 frente a placebo), se redujeron significativamente hasta la semana 12 (p <0,001) y tendieron a disminuir en la semana 16 (p = 0,13). Se produjeron aumentos transitorios en el recuento de eosinófilos en sangre en algunos pacientes después de iniciar el tratamiento con dupilumab; sin embargo, el recuento medio de eosinófilos en sangre se mantuvo sin cambios en ambos grupos en la semana 16.
ResponderEliminarLos eventos adversos fueron informados por 25 de 30 pacientes en el grupo de placebo y 30 de 30 en el grupo de dupilumab. Las reacciones adversas más frecuentes fueron, nasofaringitis leve a moderada (33% en el grupo placebo versus 47% en el grupo con dupilumab), reacciones en el lugar de la inyección (7% vs 40%, respectivamente) y cefalea (17% vs 20%).
Seis pacientes tuvieron eventos adversos graves: 4 en el grupo de placebo (cáncer de útero, ataque isquémico transitorio, asma y pólipo nasal) y 2 en el grupo de dupilumab (uno con herpes zóster y el otro con arritmia y dolor o entumecimiento de las extremidades superiores). No se consideraron eventos adversos graves relacionados con dupilumab.
No hubo muertes durante el período de tratamiento activo.
Las mejoras observadas en pacientes con poliposis nasal y asma comórbida están en línea con los datos de pacientes con asma grave observados en los estudios de fase 2 de dupilumab, que sugieren que el tratamiento con dupilumab mejora la inflamación de las vías respiratorias superiores e inferiores. En el presente ensayo, se observaron mejoras en las puntuaciones de pólipos nasales endoscópicos y en el control del asma y la función pulmonar en pacientes con asma. Elevaciones en los niveles de biomarcadores asociados con las células T auxiliares tipo 2 (en relación con los controles), incluidos eotaxin-3, TARC e IgE, y su reducción por dupilumab apoya un conjunto común de mecanismos inflamatorios de células T auxiliares de tipo 2 subyacentes en esta patologia.