Rapid Onset of Effect of Benralizumab on Morning Peak Expiratory Flow in Severe, Uncontrolled Asthma. Fecha: Viernes 15 de marzo
Rapid Onset of Effect of Benralizumab on Morning Peak Expiratory Flow in Severe, Uncontrolled Asthma.
Authors:
Chupp G1, Lugogo NL2, Kline JN3, Ferguson GT4, Hirsch I5, Goldman M5, Zangrilli JG5, Trudo F6.
1 Yale Center for Asthma and Airway Disease, New Haven, CT, USA. Electronic address: geoffrey.chupp@yale.edu.2 University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, MI, USA.
3 University of Iowa Carver College of Medicine, Iowa City, IA, USA.
4 Pulmonary Research Institute of Southeast Michigan, Farmington Hills, MI, USA.
5 AstraZeneca, Gaithersburg, MD, USA.
6 AstraZeneca, Wilmington, DE, USA.
DOI: 10.1016/j.anai.2019.02.016
Inicio rápido del efecto del benralizumab sobre el flujo espiratorio máximo matinal en el asma grave e incontrolada
ResponderEliminarRespecto al análisis estadístico…
Con los análisis Bayesianos, a medida que obtengo más datos, tengo menos error, por esto son útiles para análisis de datos. Permite hacer un acercamiento intuitivo por medio de análsis matemáticos y se alimenta de conocimientos previos para hacer una proyección a futuro. (ej. Teoría de conjuntos)
LS es una técnica lineal, clásica, lo que busca es reducir el mínimo error que se pueda producir en un modelo. Esta técnica es usada para la regresión (predecir una variable a partir de otra, ej. Por un tamaño de habón predecir una IgE específica). En este modelo lineal se busca la correlación mas precisa entre dos puntos para establecer asi predicciones acertadas mediante variables.
Enfoques mixtos, no usan técnicas como LS, sino con técnicas no lineales (cuadrados, cúbicos, entre otros), son matemáticamente más complicados, sin embargo este modelo, al igual que los otros, buscan la predicción de una variable partiendo de otras variables conocidas.
Para tener en cuenta…
Correlación hace referencia a relación cuantitativa (tamaño del habón vs. IgE específica)
Covariable hace referencia a relación cualitativa (predecir el asma por la atopia)
Coeficiente de correlación entre -1 y 1, entre mas cerca esté de -1 , mas fuerza de relación hay entre las variables , si se acerca al 1 la fuerza es directa (aumenta una y aumenta la otra) , por lo que siempre se debe buscar la mas cercana al -1 para notar la asociación mas fuerte.
Benralizumab (Fasenra ™) es un anticuerpo monoclonal citolítico dirigido por el receptor alfa de la interleucina (IL) -5 que induce el agotamiento directo, rápido y casi completo de los eosinófilos en la circulación. Benralizumab está indicado para el tratamiento de mantenimiento complementario de pacientes con asma grave de 12 años o más con un fenotipo eosinofílico. En los ensayos clínicos de fase III de SIROCCO (NCT01928771) y CALIMA (NCT01914757), el tratamiento con benralizumab redujo significativamente las exacerbaciones del asma, aumentó la función pulmonar y mejoró los síntomas del asma en pacientes con asma grave e incontrolada y recuentos basales de eosinófilos en ≥300 células / μL. En el ensayo de fase III de ZONDA (NCT02075255), los pacientes tratados con benralizumab con asma eosinofílica severa y no controlada previamente (definida por un recuento basal de eosinófilos ≥150 células / μL) experimentaron una reducción del 75% del valor basal en la mediana de los corticosteroides orales ( OCS) dosis vs. 25% con placebo. Estos pacientes también experimentaron una reducción del 70% en la tasa media anual de exacerbación en comparación con el placebo ( p <0,001).
ResponderEliminarUna mejora de 25 L / min en PEF se considera clínicamente significativa, pero los pacientes pueden notar mejoras tan pequeñas como 18.8 L / min. El tiempo de mejoría en la PEF es un indicador clave del inicio de la acción después del inicio de un tratamiento para el asma.
El objetivo de este estudio fue evaluar el inicio de la acción de benralizumab mediante el examen de los cambios en el PEF matutino después del inicio del tratamiento en los ensayos clínicos SIROCCO, CALIMA y ZONDA.
Metodos
Se informaron los métodos y los resultados primarios de los ensayos SIROCCO, CALIMA y ZONDA. Los tres eran ensayos multinacionales, doble ciego, controlados con placebo del tratamiento con benralizumab para pacientes de sexo masculino y femenino con asma diagnosticada por un médico que no estaba controlada a pesar del tratamiento con corticosteroides inhalados / agonistas β 2 acción prolongada. Para SIROCCO y CALIMA, los pacientes tenían entre 12 y 75 años. Para ZONDA, tenían entre 18 y 75 años. En los tres ensayos, los pacientes se asignaron al azar para recibir inyecciones subcutáneas de benralizumab 30 mg cada 4 semanas, benralizumab 30 mg cada 8 semanas (Q8W; primeras tres dosis cada 4 semanas) o placebo cada 4 semanas. La duración del ensayo fue de 48 semanas para SIROCCO, 56 semanas para CALIMA y 28 semanas para ZONDA.
En cada ensayo, a los pacientes se les proporcionaron espirómetros de mano electrónicos y se les capacitó para su uso. Los pacientes midieron el PEF matutino al despertarse y antes de tomar su medicación matutina para el control del asma, aunque no se especificó una ventana de tiempo. Cuando fue posible, las medidas de la función pulmonar ambulatoria se tomaron al menos 6 horas después de la última dosis de medicación de rescate agonista β 2 de acción corta. Los pacientes realizaron tres mediciones sucesivas de PEF mientras estaban sentados o de pie (la misma posición en cada prueba). El mayor de los tres valores fue capturado a través de un diario electrónico. El investigador o un delegado autorizado verificaron la adherencia de los pacientes al uso correcto del espirómetro en cada visita.
Este análisis incluyó pacientes de los conjuntos de análisis primarios en SIROCCO (N = 534; benralizumab Q8W: n = 267, placebo: n = 267), CALIMA (N = 487; benralizumab Q8W: n = 239, placebo: n = 248) y ZONDA (N = 148; benralizumab Q8W: n = 73, placebo: n = 75).
ResponderEliminarMejora diaria estimada utilizando análisis de medidas repetidas de modelos mixtos
Se compararon las mejoras medias diarias de LS en el PEF matutino durante los primeros 28 días de los ensayos SIROCCO, CALIMA y ZONDA para pacientes que recibieron benralizumab Q8W o placebo .Durante este período en el ensayo ZONDA (fase de inducción de 4 semanas), las dosis de OCS se mantuvieron constantes. La mejoría media de LS en el PEF matutino desde el inicio fue numéricamente mayor para benralizumab Q8W en comparación con el placebo en los tres ensayos en el Día 2 (dentro de las 24 horas de la primera dosis) y durante los primeros 28 días de cada ensayo.
Benralizumab Q8W demostró una mejoría numéricamente mayor en el PEF matutino desde el inicio hasta la última semana de cada estudio en comparación con el placebo. El PEF aumentó 16.46 L / min, 15.27 L / min y 28.52 L / min más con benralizumab en comparación con placebo durante los estudios SIROCCO, CALIMA y ZONDA, respectivamente.
En SIROCCO y CALIMA, utilizando las estimaciones modeladas, se logró un aumento clínicamente significativo de ≥25 L / min en el PEF matutino dentro de las primeras 3 semanas de tratamiento con benralizumab Q8W (20.7 días en SIROCCO [95% PI 19.3, 22.1] y 20.0 días en CALIMA [95% PI 18.6, 21.7]). En ZONDA, se logró un aumento de 25 l / min en el PEF matutino dentro de las primeras 2 semanas de tratamiento con benralizumab (13,1 días [95% PI 9.1, 21.5]). Los pacientes que recibieron placebo no experimentaron una mejoría media de 25 L / min en el PEF matutino en ningún momento durante ninguno de los tres ensayos.
Según el modelo, durante la última semana del estudio, los incrementos de PEF matutinos desde el inicio con benralizumab fueron 46.1 L / min (95% PI 45.2, 47.1) en SIROCCO y 47.7 L / min (95% PI 46.7, 48.9) en CALIMA. Con placebo, los aumentos fueron de 23.3 L / min (95% PI 22.3, 24.4) en SIROCCO y de 24.0 L / min (95% PI 23.2, 24.8) en CALIMA. En comparación con el placebo, el tratamiento con benralizumab Q8W resultó en una mejoría media mayor del PEF matutino desde el inicio hasta el final del tratamiento en SIROCCO (22.7 L / min [95% PI 21.2, 24.2]) y CALIMA (23.7 L / min [95% PI 22.5, 25.0 ]).
Correlación entre el cambio en la puntuación ACQ-6 y el cambio en el PEF matutino
A medida que mejoraba el asma de los pacientes, aumentaba el PEF matutino y disminuía la puntuación ACQ-6. En general, la correlación inversa entre el cambio en la puntuación ACQ-6 y el cambio en el PEF matutino al final del tratamiento fue más fuerte para los pacientes tratados con benralizumab (SIROCCO: −0.453; CALIMA: −0.436) que para los pacientes que recibieron placebo (SIROCCO: −0.168; CALIMA: −0.374). Las correlaciones se mantuvieron más fuertes para el tratamiento con benralizumab cuando los pacientes se estratificaron según el puntaje ACQ-6 inicial.
Benralizumab 30 mg Q8W produjo aumentos rápidos y sostenidos de la PEF matutina en pacientes con asma eosinofílica grave e incontrolada en los ensayos SIROCCO, CALIMA y ZONDA. En comparación con el placebo, benralizumab 30 mg Q8W produjo una mejoría mayor en la PEF matutina durante la primera semana de tratamiento en los tres ensayos. Los pacientes tratados con benralizumab también lograron una mejoría media clínicamente significativa en la PEF matutina dentro de las 3 semanas en cada ensayo. Incluso cuando la dosis de OCS se redujo significativamente, como en el estudio ZONDA, el benralizumab mejoró la función pulmonar, según lo evaluó el PEF en pacientes con asma eosinofílica grave e incontrolada.
ResponderEliminarEstos datos se basan y complementan los resultados del prebronchodilator FEV 1 informados de los ensayos clínicos SIROCCO, CALIMA y ZONDA pacientes en SIROCCO con recuentos basales de eosinófilos ≥300 células / μL experimentaron un aumento de 290 ml en el FEV 1 prebroncodilatador desde el inicio después de 4 semanas de tratamiento con benralizumab 30 mg Q8W, en comparación con un aumento de 209 ml para los pacientes que recibieron placebo (diferencia = 81 ml / min, IC del 95%, 157, p nominal = 0.039). En la semana 48, los pacientes que recibieron 30 mg de benralizumab Q8W tuvieron un aumento medio desde el inicio en el prebronchodilator FEV 1de 398 ml, una mejora de 159 ml (IC del 95%: 68, 249) con respecto al aumento medio de 239 ml desde el inicio para el grupo de placebo ( p = 0,001). Los resultados del FEV 1 prebroncodilatador de CALIMA fueron similares, con diferencias entre 30 mg Q8W de benralizumab y el placebo observado a partir de la Semana 4 (280 ml vs. 152 ml, respectivamente; diferencia = 127 ml / min, IC 95% 46, 209, p = 0,002) y durante todo el ensayo para pacientes con recuentos basales de eosinófilos ≥300 células / μL. Prebroncodilator FEV 1los valores al final del estudio CALIMA (56 semanas) fueron 330 ml y 215 ml para los pacientes que recibieron benralizumab 30 mg Q8W y placebo, respectivamente (diferencia = 116 ml / min, IC 95%, 204, p = 0,010). En ZONDA, se observó una mayor mejora en el FEV 1 prebronchodilator para los pacientes que recibieron benralizumab 30 mg Q8W en comparación con el placebo a partir de la Semana 4 y continuó hasta la Semana 20, cuando el FEV 1 fue 222 ml mayor en los pacientes que recibieron benralizumab 30 mg Q8W en comparación con placebo ( p <0.05). En conjunto, los incrementos en el prebronchodilator FEV 1. y el PEF matutino proporciona una imagen completa de la mejoría de la función pulmonar durante el tratamiento con benralizumab.
Un metaanálisis de Wang y sus colegas examinó el cambio de PEF durante el tratamiento con anticuerpos monoclonales citolíticos dirigidos contra el receptor alfa IL-5 o anti-IL-5, incluyendo mepolizumab y benralizumab, pero no informó un efecto significativo sobre el PEF. Los datos de benralizumab incluidos fueron de dos estudios de fase temprana con una población de pacientes combinada de 149; Los datos de PEF de SIROCCO, CALIMA y ZONDA aún no se informaron y no se incluyeron en este análisis. Los aumentos en la PEF se han reportado recientemente relacionados con el mepolizumab adicional en un metanálisis post hoc de dos ensayos clínicos de pacientes con asma eosinofílica (MENSA y MUSCA). 22En este estudio, el PEF matutino mejoró durante un período de 1 a 4 semanas en los ensayos individuales y en 1 semana en el conjunto de datos combinados. Los recuentos basales de eosinófilos en sangre parecieron influir en la magnitud de la mejoría del PEF en este estudio. En contraste, el análisis reportado aquí sugiere que los pacientes tratados con benralizumab experimentaron mejorías en el PEF más rápidamente, dentro de los 2 días de su primera inyección.
ResponderEliminarLas mejoras observadas en la PEF matutinas se correlacionaron con las mejoras en los síntomas del asma, basadas en la disminución de las puntuaciones ACQ-6, para los pacientes que recibieron benralizumab y placebo. La fuerza de esta correlación fue numéricamente mayor para el benralizumab adicional que para el placebo. Se esperaba cierto grado de eficacia con placebo en función de un mayor cumplimiento en el entorno de un ensayo clínico, y porque todos los pacientes continuaron con el tratamiento estándar para el control del asma (es decir, al menos una formulación de corticosteroides inhalados / agonistas β 2 de acción prolongada). La correlación entre la mejoría de los síntomas y la mejoría de la PEF apoya la importancia clínica de los cambios observados en la fisiología de las vías respiratorias.
Las limitaciones de estos análisis incluyen su naturaleza post-hoc y el hecho de que no se realizaron correcciones para las comparaciones estadísticas múltiples. Por esta razón, los valores de p aquí presentados deben considerarse nominales, y estos resultados deben interpretarse en consecuencia. Estas limitaciones son compartidas por otros post-hoc.Se necesitan análisis del tratamiento con productos biológicos y cambios en el PEF matutino, lo que sugiere estudios prospectivos que se centren en cambios tempranos en la fisiología de las vías respiratorias. Los medicamentos de fondo para el control del asma se mantuvieron sin cambios durante los ensayos SIROCCO y CALIMA; mientras que se hicieron esfuerzos para reducir la dosis de OCS en el ensayo ZONDA que comenzó en la semana 4. En consecuencia, los cambios en la PEF para los pacientes en el ensayo ZONDA pueden haberse visto afectados por la reducción de la dosis de OCS. Un punto fuerte de este estudio es la consistencia de los resultados observados en los análisis de tres ensayos clínicos de benralizumab. La robustez de nuestros datos se demuestra por la similitud entre los ensayos clínicos a pesar de las diferencias en el diseño del estudio y la población de pacientes.
Conclusión
En tres ensayos clínicos controlados, de Fase III, benralizumab produjo diferencias numéricas en la función pulmonar (según lo evaluó PEF matutino) del placebo que comenzó el día 2 después de la primera dosis, con mejoras clínicamente significativas observadas dentro de las 3 semanas, para pacientes con eosinófilos elevados y síntomas incontrolados de asma. Este efecto se observó incluso cuando se redujo la dosis media diaria de OCS, como se demostró en el ensayo ZONDA. La rápida mejora en la PEF demostrada en estos ensayos es consistente con el mecanismo de acción único de benralizumab para el tratamiento de pacientes con asma grave eosinofílica.