Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Fecha: Martes 26 de marzo
Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease.
Authors:
Gandhi NA1, Bennett BL1, Graham NM1, Pirozzi G2, Stahl N1, Yancopoulos GD1.
1 Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, New York 10591, USA.2 Research and Development, Sanofi, Bridgewater, New Jersey 08807, USA.
Abstract:
Systemic type 2 inflammation encompassing T helper 2 (TH2)-type responses is emerging as a unifying feature of both classically defined allergic diseases, such as asthma, and a range of other inflammatory diseases. Rather than reducing inflammation with broad-acting immunosuppressants or narrowly targeting downstream products of the TH2 pathway, such as immunoglobulin E (IgE), efforts to target the key proximal type 2 cytokines - interleukin-4 (IL-4), IL-5 and IL-13 - represent a promising strategy to achieve therapeutic benefit across multiple diseases. After several initial disappointing clinical results with therapies targeting IL-4, IL-5 or IL-13 in asthma, applying a personalized approach achieved therapeutic benefit in an asthma subtype exhibiting an 'allergic' phenotype. More recently, efficacy was extended into a broad population of people with asthma. This argues that the Type 2 inflammation is broadly relevant across the severe asthma population if the key upstream drivers are properly blocked. Moreover, the simultaneous inhibition of IL-4 and IL-13 has shown significant clinical activity in diseases that are often co-morbid with asthma - atopic dermatitis and chronic sinusitis with nasal polyps - supporting the hypothesis that targeting a central 'driver pathway' could benefit multiple allergic diseases.
DOI: 10.1038/nrd4624
Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease
ResponderEliminarLa prevalencia a nivel mundial de las enfermedades alérgicas va en aumento, la alergia es una reacción inflamatoria sistémica tipo 2 contra un alérgeno inocuo que resulta de la interacción entre la genética y factores ambientales, y lleva al incremento de la producción de IgE y otras respuestas inmunes. Las enfermedades alérgicas pueden afectar diferentes órganos y por ende con frecuencia son manejadas por diferentes especialidades, sin embargo tienden a presentarse como comorbilidades o de forma progresiva “marcha atópica” lo que sugiere que estas enfermedades comparten activadores de base en común. Se ha demostrado que los LTh2 son mediadores importantes de la respuesta inflamatoria tipo 2 en la dermatitis atópica y tres citocinas tipo 2 con roles importantes son la IL5 y las citocinas IL4 y IL13 que comparten un receptor en común. El bloqueo simultáneo de la señalización de la IL4 y la IL13 usando un anticuerpo completamente humano que bloquea la subunidad alfa del receptor para la IL4 ha demostrado actividad clínica en tres enfermedades alérgicas: dermatitis atópica, sinusitis crónica con poliposis nasal y asma.
El tipo de antígeno en combinación con factores ambientales y genéticos, influencian la liberación de un grupo de citocinas por parte de células innatas y células linfoides que inducen inflamación tipo 2. Cuando la barrera epitelial interactúa con ciertos estímulos ambientales , citocinas derivadas del epitelio como la IL 25, IL 33 y la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) actúan como iniciadoras de la respuesta tipo 2 o amplifican la inflamación existente, estos mediadores estimulan a las células innatas para producir citocinas tipo 2 y contribuyen con la polarización de los LT vírgenes a linfocitos CD4+ Th2. Los LTh2 inducen la proliferación de los LB y la subsecuente producción de anticuerpos IgE, que se considera un biomarcador de la activación de los LTh2. La IgE se une al receptor de alta afinidad (FcɛRI) que se encuentra en la superficie de los basófilos y mastocitos, y el entrecruzamiento de la IgE en estas células lleva a la activación y degranulación con liberación de mediadores inflamatorios como la histamina, prostaglandinas y citocinas como la IL 4, IL 5 y la IL 13 amplificando la respuesta inflamatoria tipo 2.
Los hallazgos característicos de la inflamación tipo 2 es la eosinofilia y la producción de IgE, históricamente las enfermedades alérgicas se clasificaban según la causa desencadenante en intrínsecas (no alérgicas) y extrínsecas (alérgicas), siendo las formas extrínsecas las que presentaban niveles elevados de IgE. En la dermatitis atópica la evidencia de inflamación tipo 2 se ha encontrado en las lesiones agudas y crónicas independientemente de la clasificación extrínseca o intrínseca. Recientemente se ha demostrado que el rol de los LTh2 en las lesiones agudas y crónicas es transitorio. La expresión de la IL4 se observa en las lesiones agudas y crónicas, sin embargo cuando las lesiones agudas eritematosas y exudativas progresan a lesiones crónicas engrosadas y liquenificadas, se incrementa la expresión de INF γ, por lo que las lesiones crónicas tienen un fuerte componente Th1. En las lesiones crónicas la respuesta inflamatoria se vuelve más intensa con incremento en la expresión de citocinas asociadas a LTh1, LTh2 y LTh22, además de activación de eosinofilos. Esta inflamación coincide con cambios patológicos de la barrera cutánea y del ciclo prurito – rascado, la infección por el S.aureus y la hiperplasia epidérmica.
La IL4 es un factor clave en derivar una respuesta Th2, inicia la diferenciación del LT al subtipo Th2 e induce la producción de citocinas tipo 2 como la IL 5, IL 9, IL 13, TARC (quimiocina reguladora de la activación tímica) y la eotaxina. En los LB la IL4 induce cambio de la clase de isotipo a IgE, y actúa como regulador negativo de la respuesta Th1 asociado a la producción de IFNγ y activación de macrófagos lo que mantiene la polarización a una respuesta tipo 2.
ResponderEliminarLa IL4 y la IL13 son potentes mediadores de la inmunidad tipo 2 con funciones diferentes o que se pueden sobreponen según el patrón de expresión de su receptor. Aunque la IL4 y la IL13 solo comparten un 25% de homología de sus aminoácidos, estas citocinas comparten un receptor común, IL-4Rα que tiene diferentes cadenas accesorias para inducir la señalización. El IL-4Rα se expresa en células hematopoyéticas y no hematopoyéticas, sin embargo la expresión de las cadenas accesorias en los diferentes tipos de células se asocian con las diferentes funciones. El complejo tipo 1 consiste en el IL-4Rα asociado a la cadena γ común que se encuentra exclusivamente en las células hematopoyéticas. El complejo tipo 2 consiste en el IL-4Rα asociado al IL -13Rα1 que se encuentra en muchas células no hematopoyéticas, como los queratinocitos, glándulas sudoríparas y sebáceas, epitelio bronquial y nasal, células del musculo liso y fibroblastos. La IL-4 señaliza a través de los receptores complejos tipo 1 y 2, mientras que la IL-13 señaliza únicamente por el complejo tipo 2, ya que la IL-13 se une a su propia cadena en el IL -13Rα1, mientras que la IL4 se une al IL-4Rα con alta afinidad independientemente de la cadena γ o del IL -13Rα1, mientras que la presencia del IL-4Rα incrementa la afinidad de la unión de la IL-13 al IL -13Rα1. Se hipotetiza que la IL-4 es el mediador central de la diferenciación del LTh2, crecimiento de los LB, cambio de isotipo a IgE y reclutamiento de eosinofilos. La IL-13 media la hiperplasia de las células caliciformes, contractilidad del musculo liso, expresión del receptor tipo 2 y la producción de citocinas locales. Aunque la IL-4 inicia y promueve el cambio de isotipo y el crecimiento del LB, hay evidencia que indica que la IL-13 se puede unir a los LB activos, lo que sugiere que la IL-13 contribuye a la propagación de la producción de la IgE.
La IL-4, IL-5 y la IL-13 promueve la eosinofilia tisular y sanguínea característica de la inflamación tipo 2. La IL-5 es la citocina responsable del crecimiento y diferenciación en la médula ósea, del eosinófilo, además participa en su supervivencia y movilización para la emigración desde la médula ósea hasta la sangre periférica. La IL-5 se une a la subunidad alfa del receptor específico para esta citocina (IL-5Rα), que forma un complejo con una unidad se señalización compartida, la cadena beta; el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y la IL-13 tambien requieren la señalización de la cadena β. El IL-5Rα está altamente expresado en los basófilos, eosinofilos y sus progenitores, la IL-4 y la IL-13 estimulan el transito tisular de eosinófilos desde la sangre periférica hasta los sitios de inflamación al inducir la producción de factores promotores del eosinófilo como la IL-5 y quimiocinas como la eotaxina-1, además la IL-4 propaga la eosinofilia ya que los eosinofilos expresan el IL-4Rα.
La producción de citocinas tipo 2 es propagada y potencializada por las citocinas derivadas del epitelio como la IL-25, IL-33 y la TSLP que son liberadas de la barrera epitelial tras el daño por la exposición a alérgenos. La actividad de estas citocinas en células como las linfoides innatas tipo 2 y los mastocitos inducen la producción de IL-4, IL-5 e IL-13 y tambien sirven para promover la respuesta Th2. La IL-33 actúa como una alarmina (señal de daño celular o tisular) que puede polarizar los LT vírgenes a LTh2. La IL-33 junto con la IL-25 tambien induce a las células linfoides innatas a producir altos niveles de citocinas tipo 2 principalmente de IL-5 e IL-13. La TSLP promueve la producción de citocinas en basófilos, monocitos, LT natural killer y activa las células dendríticas para activar los LTh2.
ResponderEliminarDada la predominancia de los eosinofilos en el asma y en la dermatitis atópica, se esperaría que la reducción de la inflamación eosinofílica al actuar contra la IL-5, mejore la enfermedad. El mepolizumab es altamente específico para la IL-5 y depleta los eosinófilos de la sangre y los tejidos en los pacientes con asma y dermatitis atópica, sin embargo, dos estudios iniciales de mepolizumab en asma fallaron en demostrar eficacia y en dermatitis atópica el mepolizumab no tuvo efectos en los desenlaces primarios, como el puntaje SCORAD y el prurito. Teniendo en cuenta el rol importante de la IL-4 y la IL-13 en orquestar la respuesta Tipo 2 en las enfermedades alérgicas, se han desarrollado moléculas para bloquear la señalización de estas citocinas, dos inhibidores de la IL-4 (altrakincept y el pascolizumab) y varios inhibidores de la IL-13 (incluyendo el anrukinzumab) no han demostrado en ensayos clínicos su eficacia por lo que estos estudios se discontinuaron. El bloqueo dual de ambas citocinas al tener como blanco terapéutico el IL-4Rα ha demostrado reducir los biomarcadores tipo 2 en ensayos clínicos.
En un esfuerzo para optimizar el tratamiento de las enfermedades alérgicas, se ha intentado evaluar los fenotipos de inflamación basado en la presencia o ausencia de células inmunes en tejidos y sangre, para desarrollar blancos terapéuticos específicos dirigidos contra las citocinas que participan en el proceso inflamatorio. Las fallas terapéuticas dirigidas contra las citocinas tipo 2 observadas en diferentes ensayos clínicos contribuyen al entendimiento de que la patología es altamente heterogénea. Al igual que en el cáncer, enfocarse en la vía de activación de base de la enfermedad más que en las manifestaciones clínicas, podrían llevar a trabamientos que corten de raíz la enfermedad.