Are Biologics Efficacious in Atopic Dermatitis? A Systematic Review and Meta-Analysis. Fecha: Viernes 8 de marzo
Are Biologics Efficacious in Atopic Dermatitis? A Systematic Review and Meta-Analysis.
Authors:
Snast I1, Reiter O1, Hodak E1,2, Friedland R3, Mimouni D4,5, Leshem YA1,2.
1 Department of Dermatology, Beilinson Hospital, Rabin Medical Center, 4941492, Petah Tikva, Israel.2 Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, 6997801, Tel Aviv, Israel.
3 Schneider Children's Medical Center, Petah Tikva, Israel.
4 Department of Dermatology, Beilinson Hospital, Rabin Medical Center, 4941492, Petah Tikva, Israel. daniel.mimouni@gmail.com.
5 Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, 6997801, Tel Aviv, Israel. daniel.mimouni@gmail.com
Abstract:
BACKGROUND:
Current systemic treatments for atopic dermatitis (AD) offer limited efficacy and are often restricted by safety concerns. Biologics may address the unmet need for improved AD therapeutics.
OBJECTIVE:
The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety of biologic agents in AD.
METHODS:
A systematic review and meta-analysis of studies evaluating AD patients treated with biologics was performed. The primary outcome was the Eczema Area and Severity Index (EASI)-75 response, while secondary outcomes were SCOring Atopic Dermatitis (SCORAD)-75, EASI-50, SCORAD-50, Investigator Global Assessment 0/1 responses, change in responses from baseline, and adverse events.
RESULTS:
We included 13 randomized controlled trials (RCTs) and 10 observational studies evaluating nine biologics. High-quality evidence was available for dupilumab, nemolizumab and ustekinumab. Pooling five studies, at weeks 12-16 dupilumab 300 mg every week to every 2 weeks achieved EASI-75 responses of 55%, superior to placebo [relative risk (RR) 3.3, 95% confidence interval (CI) 2.9-3.6]. Nemolizumab had similar EASI-75 responses as placebo, but significantly improved pruritus. In online reports, lebrikizumab demonstrated superior EASI-50 responses versus placebo (RR 1.3, 95% CI 1.04-1.7), while tralokinumab had superior SCORAD-50 responses versus placebo, with borderline significance (RR 1.7, 95% CI 0.97-3.1). In two RCTs each, omalizumab and ustekinumab were comparable with placebo, while antithymic stromal lymphopoietin receptor, infliximab, and rituximab lacked adequate evidence of efficacy. All medications had a comparable safety profile to placebo.
LIMITATIONS:
Lack of RCTs and the use of variable outcome measures limited conclusions.
CONCLUSION:
Dupilumab is currently the only biologic with robust evidence of efficacy in AD. Nemolizumab, lebrikizumab, and tralokinumab show promise but further data are needed. Longer follow-up and larger studies will establish their safety profile.
DOI: 10.1007/s40257-017-0324-7
¿SON LOS BIOLÓGICOS EFICACES EN LA DERMATITIS ATÓPICA?
ResponderEliminarUNA REVISIÓN SISTEMÁTICA Y META-ANÁLISIS
1. INTRODUCCIÓN
Aunque la mayoría de pacientes con AD tienen una enfermedad leve que puede controlarse con agentes tópicos, un subconjunto de pacientes tiene una enfermedad grave que requiere terapia sistémica, como ciclosporina que es eficaz para mejorar signos y síntomas de AD pero se limita su uso a corto plazo por efectos secundarios con el uso a largo plazo, como nefrotoxicidad y malignidad. Otros tratamientos son agentes inmunomoduladores como metotrexato, micofenolato mofetilo y azatioprina que han demostrado una eficacia limitada (40% en las puntuaciones clínicas) y tienen efectos secundarios como hepatotoxicidad. La patogenia de la AD se centra en la disfunción de la barrera y en las vías inmunológicas perturbadas, con respuestas inmunitarias disreguladas en varios ejes, incluido Th2, Th17, Th22 y Th1, que ha conducido al uso de terapias biológicas dirigidas a elementos específicos en la patogénesis de la enfermedad, con el potencial de mejorar el perfil de seguridad. Esta nueva era en el tratamiento de la AD condujo a la reciente aprobación por parte de la FDA de los EE.UU. de dupilumab para el tratamiento de la AD, el primer producto biológico aprobado para esta indicación. En esta revisión sistemática y en el metanálisis, nuestro objetivo fue actualizar y ampliar revisiones anteriores, y evaluar la eficacia de todas las terapias biológicas disponibles para el tratamiento de la AD mediante el uso de puntuaciones de gravedad de la AD validadas.
2. MÉTODOS
2.1 Estrategia de búsqueda
Esta revisión sistemática y metanálisis se llevaron a cabo de acuerdo con artículos de Reporte Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Metanálisis (PRISMA), y se registraron en el registro prospectivo internacional PROSPERO. Incluimos literatura gris (resúmenes de conferencias, páginas web) para evitar el sesgo de publicación, y agregamos una búsqueda post hoc de las revisiones enviadas a la FDA para el registro de medicamentos para verificar que no faltaban estudios.
2.2 Selección de estudio y extracción de datos
Incluimos estudios en pacientes de todas las edades con diagnóstico de AD de mínimo 8 semanas de duración. Se excluyeron estudios que no informaron cambios en al menos un resultado o medicamentos evaluados que se retiraron del mercado (efalizumab), al igual que series de casos con menos de 5 pacientes por riesgo de sesgo de publicación. La proporción de pacientes con mejoría, desde el inicio del estudio, de al menos el 75% en el EASI-75, se seleccionó como resultado primario porque fue un punto final clave en muchos de los ECA disponibles. Los resultados secundarios fue respuesta SCORAD-75, respuesta clara o casi clara de IGA (IGA 0/1), EASI-50 y SCORAD-50, puntuación de cambio desde la línea de base, y eventos adversos. Se evaluaron de forma independiente el riesgo de sesgo mediante la Herramienta Cochrane de Riesgo de Sesgo y la Escala de Evaluación de la Calidad de Newcastle Ottawa para ECA y estudios observacionales, respectivamente. El sesgo de publicación no se evaluó debido al pequeño número de estudios por agente.
2.3 Análisis de datos y síntesis
ResponderEliminarCalculamos RR e IC del 95% para datos dicotómicos. Los análisis se realizaron utilizando un modelo de efectos aleatorios porque esperábamos una heterogeneidad clínica considerable. La heterogeneidad se evaluó examinando visualmente el diagrama de bosque para los IC no superpuestos y mediante Chi cuadrado, donde p<0.1 indica significación estadística y I2>50% indica heterogeneidad sustancial. Para estimar la eficacia de resultados de la serie de casos, cuando los ECA que utilizaron la misma medida de resultado estaban disponibles, se agruparon respuestas de placebo para la comparación.
3. RESULTADOS
Se encontraron 2135 citas, con 23 estudios elegibles para revisión, 13 ensayos controlados aleatorios (ECA) y 10 estudios observacionales, con un total de 3773 pacientes. Dupilumab, omalizumab y ustekinumab fueron los biológicos más estudiados en ECA y estudios observacionales, y otros seis agentes en un estudio (nemolizumab, lebrikizumab, tralokinumab, receptor de linfopoyetina estromal antitímica (TSLPR), infliximab y rituximab). Todos los pacientes tenían más de 18 años, excepto estudios con omalizumab que incluían niños. La gravedad de la enfermedad se clasificó según las puntuaciones EASI, puntuaciones SCORAD, puntajes SCORAD objetivos, e IGA basal. La mayoría de los pacientes tenían enfermedad moderada a grave al inicio del estudio. Ocho estudios informaron el resultado primario y 15 informaron resultados secundarios. Todos los estudios se publicaron en revistas revisadas por pares, excepto estudios de anti-TSLPR y tralokinumab, que se extrajeron de ClinicalTrials.gov, y el estudio lebrikizumab se extrajo de un informe en línea en un sitio web comercial de dermatología. Un estudio con dupilumab se extrajo de un resumen de la conferencia.
3.1 Riesgo de sesgo
Los estudios con dupilumab, nemolizumab y ustekinumab presentaron un bajo riesgo de sesgo. Los estudios descritos en los resúmenes y sitios web se designaron como un riesgo de sesgo incierto debido a la falta de datos, mientras que los estudios restantes presentaron un alto riesgo de sesgo.
3.2 Dupilumab
Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la subunidad alfa compartida del receptor de IL-4/13. Cinco ECA (uno fase I, dos fase II, dos fase III) investigaron el dupilumab en adultos en dosis de 100 mg cada 4 semanas a 300 mg cada semana durante 12 a 52 semanas, en 2801 pacientes. Sólo dos estudios permitieron corticosteroides tópicos concomitantes (TCS). En todas las dosis, excepto 100 mg cada 4 semanas, el dupilumab tuvo eficacia superior en comparación con placebo. De los pacientes tratados con 300 mg de dupilumab cada semana a cada 2 semanas, el 55 y el 38% obtuvieron las respuestas combinadas EASI-75 e IGA 0/1, respectivamente, en semanas 12–16. Los resultados se mantuvieron en la semana 52. En un metanálisis, los RR combinados de dupilumab 300 mg cada semana a cada 2 semanas versus placebo fueron 3.3 para EASI-75 (IC 95% 2.9–3.6, p<0.001, I2= 0%) y 3.7 para IGA 0/1 (IC 95% 3.2–4.3, p<0.001, I2= 0%), respectivamente. No hubo diferencia en eficacia entre la dosis semanal y cada dos semanas de 300 mg. La eficacia de dupilumab aumentó con resultados más rigurosos (IGA 0/1, EASI-90) a medida que la respuesta al placebo disminuyó más que la respuesta a dupilumab. El riesgo de al menos un evento adverso fue similar entre dupilumab y placebo, y los riesgos de al menos un evento adverso grave y su suspensión fueron favorables en el brazo de dupilumab.
3.3 Nemolizumab
ResponderEliminarEs un anticuerpo monoclonal contra el receptor A de IL-31. Un ECA de fase II evaluó tres brazos de nemolizumab: 0,1 mg/kg (53 pacientes), 0,5 mg/kg (54 pacientes) y 2 mg/kg (52 pacientes) cada 4 semanas en comparación con placebo (53 pacientes) a 12 semanas. Todas las dosis no mostraron respuestas superiores a EASI-75 o EASI-50 en comparación con placebo, aunque la dosis 0.5 mg/kg tuvo respuestas superiores a SCORAD-50 y SCORAD-75, pero con IC muy amplios. La dosis 2 mg/kg fue similar a placebo para mismos resultados. No hubo diferencias en eventos adversos o pacientes retirados por esto.
3.4 Lebrikizumab
Es un anticuerpo monoclonal humanizado con objetivo la IL-13 soluble. Un ECA de fase II con resultados parciales publicados en línea evaluó tres grupos de lebrikizumab con dosis única de 125 mg (52 pacientes), dosis única de 250 mg (51 pacientes) y 125 mg, en las semanas 0, 4, 8 y 12, en comparación con placebo (53 pacientes) durante 12 semanas, con TCS concomitantes para todos los brazos del estudio. Solo la dosis repetida de lebrikizumab logró respuestas superiores a EASI-50 y SCORAD-50 en comparación con placebo. Los datos de eventos adversos no estaban disponibles.
3.5 Tralokinumab
Es un anticuerpo monoclonal humano neutralizante de IL-13. Un ECA fase II publicado en ClinicalTrials.gov evaluó tres grupos de dosificación de tralokinumab una vez cada 2 semanas: 45 mg (50 pacientes), 150 mg (51 pacientes) y 300 mg (52 pacientes) en comparación con placebo (51 pacientes) durante 12 semanas, con TCS concomitantes en todos los brazos del estudio. Todas las dosis no mostraron respuestas superiores a EASI-50 o SCORAD-50 en comparación con placebo, aunque las respuestas de SCORAD-50 de dosis altas de 150 y 300 mg mostraron una tendencia hacia mejores respuestas en comparación con placebo. No hubo diferencia en eventos adversos entre los grupos de estudio.
3.6 Omalizumab
Es una inmunoglobulina humanizada recombinante dirigida contra IgE. Dos ECA y ocho estudios observacionales evaluaron omalizumab 150 mg cada 4 semanas a 375 mg cada 2 semanas durante 16–51 semanas, en 125 pacientes. Los niveles basales de IgE variaron de 373 a 4927 UI/ml. Dos ECA evaluaron SCORAD-75 e IGA 0/1 en 17 pacientes tratados con omalizumab en comparación con 11 controles. Ambos no encontraron superioridad del fármaco al placebo en las semanas 16-24. Seis estudios observacionales informaron una reducción del 31±19% en SCORAD en 69 pacientes tratados con omalizumab, comparable con el placebo en ensayos con dupilumab (23% sin TCS, 32% con TCS). Dos estudios informaron que el 57% de los siete pacientes alcanzaron una IGA 0/1, y el 95% de los 21 pacientes lograron una respuesta de IGA clara a leve. De los seis estudios que describieron eventos adversos, cuatro no encontraron eventos adversos, uno no informó diferencias entre omalizumab y placebo, y uno informó 4/10 participantes con eventos adversos no graves. Ninguno tuvo eventos adversos graves o se retiró debido a eventos adversos.
3.7 Ustekinumab
ResponderEliminarEs un anticuerpo monoclonal anti-IL-12/23 evaluado en dos ECA fase II, con 111 pacientes. Los ECA no pudieron agruparse porque aplicaron diferentes instrumentos de medición de resultados, pero ambos no mostraron superioridad al placebo en EASI-75 y SCORAD-75. Ambos estudios permitieron TCS concomitantes, con un efecto considerable en el brazo de placebo. Ningún participante tuvo eventos adversos graves, y solo un estudio informó eventos adversos no graves, comparables entre ustekinumab 45/90 mg y placebo.
3.8 Receptor de linfopoyetina estromal antitímico (TSLPR), MK-8226-003
TSLP es una citoquina que participa en el inicio de la inflamación alérgica. Un ECA, publicado parcialmente en ClinicalTrials.gov, evaluó cuatro grupos de dosificación de anti-TSLPR en 36 pacientes, en comparación con ocho pacientes que recibieron placebo durante 12 semanas. Se analizó placebo versus anti-TSLPR en el brazo 3 mg/kg cada 2 semanas que condujo a una mejoría mayor en EASI de referencia (10 ± 7 frente a 0,4 ± 6 puntos, p= 0,015). El estudio se terminó temprano por perspectiva comercial, y no hubo diferencias en eventos adversos o retiros de pacientes debido a eventos adversos.
3.9 Infliximab
Es un anticuerpo que se une al TNF-a. Un estudio observacional que permitió TCS concomitantes evaluaron 9 pacientes tratados con infliximab 5 mg/kg en semanas 0, 2 y 6 durante 10 semanas. El 44% y el 22% de pacientes lograron respuestas EASI-50 y EASI-75, respectivamente. En comparación con las respuestas de placebo de 575 pacientes de tres ECA que investigaron dupilumab sin TCS, el infliximab tuvo un EASI-50 similar (RR 1.8, IC 95%: 0.8–3.7) y respuestas EASI-75 (RR 1.7, IC 95%: 0,5 a 5,8) como el placebo de dupilumab. Se observaron eventos adversos en cuatro de nueve participantes, uno grave.
3.10 Rituximab
Es un anticuerpo anti-CD20. Un estudio observacional evaluó a seis pacientes seguidos durante 24 semanas que recibieron dos infusiones de 1000 mg de rituximab, con 2 semanas de diferencia. Se permitieron TCS concomitantes. En promedio, los pacientes tuvieron una reducción de 21 puntos desde el inicio en la puntuación EASI. En total, tres de seis participantes tuvieron eventos adversos no graves.
4. DISCUSIÓN
ResponderEliminarSolo dupilumab mostró eficacia favorable en estudios de alta calidad, con un 55% de los pacientes que recibieron 300 mg cada 1 o 2 semanas alcanzando el EASI-75 en las semanas 12–16, 3,3 veces más que el placebo. Estos hallazgos fueron consistentes en todos los resultados que exploramos, sin aumento en eventos adversos (RR 1, IC 95% 0.9-1.1) o eventos adversos graves (RR 0.6, IC 95% 0.3-1.1) durante 52 semanas de tratamiento comparado con placebo. Agregar TCS a los brazos del estudio retuvo la superioridad de dupilumab al placebo. En comparación con agentes no biológicos disponibles, el dupilumab mostró una mejoría aparente similar al valor inicial de SCORAD en comparación con la cisteporina [54–62% vs. 42–88%] y respuestas superiores en comparación con azatioprina (39%) y metotrexato (39%). Dado que existe una gran heterogeneidad en el estudio y en las características a nivel del paciente en todos los ensayos, se necesitan estudios comparativos para llegar a conclusiones confiables.
El nemolizumab fue similar al placebo en la mayoría de resultados, pero logró su resultado primario en reducción del prurito. Estudios en curso ayudarán a aclarar la discrepancia entre el efecto beneficioso sobre el prurito y su efecto limitado en otros aspectos.
El lebrikizumab y tralokinumab mostraron eficacia limitada sobre el placebo en respuestas EASI-50 y SCORAD-50. El uso de TCS concomitantes en ambos estudios puede haber mejorado la respuesta al placebo, siendo un fracaso para demostrar diferencias significativas entre los grupos. Adoptar resultados más estrictos (IGA 0/1) en estudios futuros puede mitigar la respuesta mejorada al placebo observada con TCS.
Una revisión sistemática reciente sobre omalizumab en AD concluyó que puede beneficiar a pacientes con AD grave recalcitrante, a diferencia de nuestros hallazgos. Una posible explicación es que la producción de IgE es un evento tardío en la patogénesis de la AD.
Ustekinumab en dos ECA no encontraron superioridad del fármaco al placebo en la semana 12. Ambos estudios permitieron el uso de TCS, lo que posiblemente aumentó la respuesta con placebo. El bloqueo de Ustekinumab de los ejes Th1 y Th17 puede ser efectivo en algunos pacientes.
Un estudio sobre agentes anti-TSLPR no demostró un efecto adecuado por lo cual se dio por terminado y nunca se publicó. Dos series de casos de infliximab y rituximab informaron una mejoría en EASI de referencia; pero, sin un grupo de comparación y con ambos estudios que permiten TCS concomitantes, estos resultados no significan eficacia.
Entre las limitaciones en esta revisión esta la inclusión de literatura con disponibilidad y confiabilidad limitada, la inclusión de estudios observacionales de pequeño tamaño de baja calidad por el pequeño número de ECA disponibles pero se compararon con ECA previos sobre diferentes agentes para extraer conclusiones de eficacia, y no pudimos realizar análisis de subgrupos y sensibilidad debido a datos limitados e inconsistencia en mediciones de los resultados. Finalmente, seleccionamos EASI-75 como resultado primario debido al uso amplio en ensayos actuales de AD, aunque es posible que otras medidas de cambio en resultados, como EASI-90, sean más significativas. Solo ocho ECA informaron sobre EASI-75, similar al número de ECA que informaron sobre nuestros resultados secundarios, destacando la escasa estandarización de la medición de resultados y la necesidad de armonizar los resultados en la investigación de la AD.
5. CONCLUSIONES
ResponderEliminarDupilumab es el único agente biológico que proporciona un efecto clínico significativo en mejoría de signos de AD moderada a grave, según estudios de alta calidad. Nemolizumab, lebrikizumab y tralokinumab pueden ser eficaces, pero se necesitan estudios adicionales. El bloqueo del eje Th2 parece ser preferible al bloqueo de otras vías, pero es posible que con la adecuada estratificación del paciente y la mitigación de las respuestas de placebo surjan otras vías. No se revelaron problemas de seguridad importantes en estos estudios; pero, la mayoría fueron a corto plazo y muchos no tenían suficiente poder para captar efectos secundarios menos comunes o tardíos. Se necesita un seguimiento a largo plazo para aclarar la seguridad de estos medicamentos, y se necesitan ECA futuros de alta calidad con un período de seguimiento más prolongado para consolidar nuestras conclusiones.