Commonality of the IL-4/IL-13 pathway in atopic diseases. Fecha: Miércoles 27 de marzo
Commonality of the IL-4/IL-13 pathway in atopic diseases.
Authors:
Gandhi NA1, Pirozzi G2, Graham NMH3.
1 a Clinical Sciences , Regeneron Pharmaceuticals, Inc. , Tarrytown , New York , USA.2 b Research and Development , Sanofi, Bridgewater , New Jersey , USA.
3 c Project Direction , Regeneron Pharmaceuticals, Inc. , Tarrytown , New York , USA.
Abstract:
Allergy results from an aberrant Type 2 inflammatory response, triggered by a wide range of environmental antigens (allergens) that lead to various immune responses, culminating in the production of immunoglobulin E (IgE). Two key cytokines, interleukin (IL)-4 and IL-13, are critical to the induction and perpetuation of the Type 2 response, and have been implicated in multiple atopic diseases. Area covered: This review summarizes recent milestone developments that have elucidated components of the pathogenesis of atopic diseases such as atopic dermatitis (AD), asthma, and chronic sinusitis with nasal polyposis (CSwNP). Expert commentary: Several therapeutic agents that selectively target potentiators of the Type 2 pathway have shown efficacy in one or more of these atopic diseases, but few agents have proven to be broadly applicable across all three atopic diseases. Dupilumab, a human monoclonal antibody that simultaneously inhibits signaling of IL-4 and IL-13, has demonstrated significant clinical efficacy in AD, asthma, and CSwNP. The fact that these diseases often occur as comorbidities and respond to the same therapy suggests that there is a common underlying pathogenic pathway, and that IL-4 and IL-13 cytokines are central to regulating the pathogenesis of these atopic diseases.
DOI: 10.1080/1744666X.2017.1298443
Asistentes: Dr. Ricardo Cardona, Dr Susana Diez, Dra iris Castelblanco, Residentes: Andrés puerto, Liliana Guevara, Catalina Lopez, Steven Abreu, Gloria Gil, Jaime Sosa, Ana calle, Karent Betancur.
ResponderEliminarAspectos comunes de la via IL4/IL13 en enfermedades atópicas
La atopia es la predisposición genética a desarrollar síntomas alérgicos desencadenados por antígenos ambientales, potenciados por un proceso inflamatorio aberrante tipo 2 subyacente.
La inmunidad de tipo 2 abarca la actividad:
- Fenotipo tipo T helper 2 (TH2) de las células T CD4 +
- contraparte innata: las células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2),
La función evolutiva de la inflamación de tipo 2 es eliminar toxinas ambientales y macroparásitos
En contraste, la inmunidad de Tipo 1 se refiere a las respuestas mediadas por las células TH1 y TH17, las células T citotóxicas, las ILC de los grupos 1 y 3, y la producción de la citoquina proinflamatoria: el interferón-γ. que proporciona protección contra patógenos como bacterias, virus y hongos,
Hay una tendencia a que los síntomas de las enfermedades atópicas se presenten como comorbilidades o se extiendan a otros tejidos con la edad; ejemplo, la "marcha atópica" es la progresión de las enfermedades atópicas infantiles, comenzando con la enfermedad Dermatitis atópica, avanzando hacia la alergia alimentaria, luego la rinitis alérgica y finalmente el asma.
Los tratamientos como los antihistamínicos, los corticosteroides tópicos, los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), los antagonistas de los receptores de leucotrienos y las terapias anti-IgE y anti-IL-5 son efectivos para algunas enfermedades alérgicas, Sin embargo, son insuficientes para tratar a pacientes con todas las formas de enfermedad grave o comorbilidades atópicas.
Un cuerpo de evidencia emergente sugiere que dos citoquinas hermanas, IL-4 e IL-13, son impulsores clave de múltiples enfermedades atópicas.
IL-4 e IL-13 son potentes mediadores de las fases de inducción y efector de la inflamación tipo 2
IL-4
- es el factor de diferenciación polarizante de las células T CD4 + naive al fenotipo TH2,
- un factor de crecimiento para las células B, un iniciador de la clase de isotipos que cambia a IgE
- y un activador y controlador de la quimiotaxis de los eosinófilos.
IL-13
- También influye en el cambio de clase de isotipo a IgE y la quimiotaxis de eosinófilos
- Pero tiene roles distintos a los de IL-4 en la mediación de la hiperplasia de las células caliciformes y la contractilidad del músculo liso.
El solapamiento en las funciones de IL-4 e IL-13 puede ser debido a los patrones de expresión del receptor y la citoquina. Hay 2 receptores tipo I: que se expresa en célula hematopoyeticas y el tipo II se expresa más ampliamente en células no hematopoyéticas como queratinocitos, folículos pilosos, sebáceas epidérmicas, glándulas sudoríparas, células musculares lisas y epiteliales y fibroblastos
Un segundo receptor de IL-13, IL13Rα2, se une a IL-13 con aproximadamente 50 veces más afinidad que IL-13Rα1; sin embargo, IL-13Rα2 carece de un motivo de señalización y tiene un dominio citoplásmico truncado, lo que sugiere que funciona como un receptor señuelo para IL-13, este receptor se expresa en células no hematopoyéticas y se sobreexpresa en algunas células cancerosas; su papel en la enfermedad atópica no se ha explorado completamente.
Células innatas, tales como ILC2, células asesinas naturales T (NKT) y basófilos, son productores abundantes de IL-4 e IL-13 y las células TH2 secretan IL-4, y en menor grado IL-13.
Dados los efectos pleiotrópicos de IL-4 e IL-13, se ha informado ampliamente la evidencia preclínica y clínica de su actividad en la enfermedad atópica.
Esta revisión se centra en los avances clínicos que utilizan terapias dirigidas a IL-4 e IL-13 en enfermedades atópicas, como la dermatitis atópica (AD), el asma y la sinusitis crónica con poliposis nasal (CSwNP).
DERMATITIS ATÓPICA
ResponderEliminarUna interacción compleja entre los factores genéticos, ambientales y la inflamación conduce a alternancias en la piel de los pacientes con dermatitis atópica.
Las mutaciones genéticas, la más notable es la pérdida de función del FLG, pueden causar anomalías en la defensa de la barrera de la piel permitiendo que la superficie sea más penetrable al alérgeno u otras toxinas ambientales.
La mayoría de los pacientes con AD tienen una disbiosis de la microflora de la piel con una representación excesiva de la bacteria Staphylococcus aureus.
La destrucción mecánica de la piel puede ser inducida por un ciclo de picazón.
El modelo original de la patogénesis de la AD sugirió que diferentes fenotipos de las células T contribuyeron a la enfermedad en un patrón bifásico, comenzando con las células TH2 durante la fase aguda de las lesiones, seguido de la inflamación dominada por TH1 en las lesiones crónicas El análisis histológico y molecular reciente de AD ha aclarado los patrones inflamatorios de las lesiones AD y reveló que el TH2 y la firma inflamatoria asociada más amplia de Tipo 2 estaban presentes tanto en las lesiones liquenificadas agudas como en las crónicas.
La diversidad de la participación celular subraya la idea de que la AD es una enfermedad centrada en las células T. ILC2, como una potente fuente de citoquinas tipo 2, está surgiendo como otro tipo de célula patógena potencial que contribuye y propaga la AD.
La mayoría de los pacientes con AD tienen niveles altos de IgE (de 100 a más de 10,000 kU / L) [71,72]. Estos pacientes se clasificaron históricamente por tener una forma extrínseca de AD, mientras que los pacientes que carecían de elevación en IgE se pensaba que tenían otra forma intrínseca, menos atópica, de la enfermedad.
Omalizumab, una terapia anti-IgE que redujo notablemente la IgE sérica (en un 97%), no fue eficaz para reducir los síntomas de la AD después de 16 semanas en comparación con el placebo, tampoco se correlacionó con la respuesta del tratamiento a terapias efectivas como la ciclosporina, y midiendo los niveles de TARC / CCL17 (una quimiocina inducida por IL-4- y IL-13) se correlacionan estrechamente con la gravedad de la AD y disminuyen rápidamente en respuesta al tratamiento exitoso con ciclosporina.
El pilar actual del tratamiento de la AD grave es la inmunosupresión sistémica, como los corticosteroides orales (OCS) o la ciclosporina. Sin embargo, debido a los amplios mecanismos de acción y los efectos pleiotrópicos de estos agentes, el uso prolongado de cualquiera de los inmunosupresores se asocia con efectos secundarios significativos, como hipertensión, dolores de cabeza, síntomas gastrointestinales y mayor susceptibilidad a las infecciones.Además, los efectos conocidos de la OCS son la retención de líquidos, la intolerancia a la glucosa, la debilidad muscular, la pérdida ósea potencial y la supresión del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal.
Si bien la aplicación de corticosteroides tópicos o inhibidores de la calcineurina por lo general es adecuada para el tratamiento de la AD leve, proporciona solo una resolución temporal o moderada de los síntomas para las formas más graves de la AD. Estas limitaciones enfatizan la necesidad de terapias más seguras y efectivas para la AD.
Varias terapias biológicas que se dirigen selectivamente a las citoquinas inmunitarias han fortalecido la tubería para el tratamiento potencial de formas severas de AD.
El bloqueo de la actividad de la IL-31, un pruritógeno conocido, dio como resultado la reducción del prurito asociada con la AD.
ResponderEliminarA pesar de que los mediadores tipo 2, la IgE o la IL-5 solos no fueron suficientes para aliviar la enfermedad.
Los inhibidores de la citoquina IL-4 e IL-13 han demostrado una eficacia robusta para reducir el prurito y otros puntos finales de la enfermedad clínica, confirmando el papel de la inflamación tipo 2 como un mecanismo patógeno clave de esta enfermedad: Dupilumab ha demostrado una eficacia constante y sin precedentes en múltiples puntos finales de la enfermedad AD, en siete estudios clínicos, como monoterapia y complemento a los corticosteroides tópicos (TCS). Los estudios más grandes hasta la fecha, dos ensayos de fase 3 con diseños idénticos (Liberty AD SOLO1 y SOLO2, N = 1,379), replicaron la mejoría sólida de la enfermedad observada en estudios anteriores de dupilumab fase 2b. La población del estudio fueron pacientes con enfermedad de moderada a grave que cubrían el 50% de la superficie corporal y no estaban adecuadamente controlados con medicamentos tópicos. Después de 16 semanas, ambos regímenes de dosificación de dupilumab utilizados en los estudios (300 mg por semana o cada dos semanas) dieron como resultado que 36 a 38% de los pacientes obtuvieran 0 o 1 (sin lesiones y casi sin lesiones) y una reducción de 2 puntos en la Evaluación Global del Investigador (IGA) (escala 0-4), el punto final primario, en comparación con el 8-10% de los pacientes tratados con placebo. Aproximadamente el 50% de los pacientes tuvieron una reducción del 75% en el área de eccema y el índice de gravedad (EASI)
Los eventos adversos (AD) ocurrieron con una frecuencia similar en los grupos de placebo y dupilumab, y la mayoría fue de gravedad leve a moderada.
Las reacciones en el lugar de inyección, el dolor de cabeza, la nasofaringitis, la infección del tracto respiratorio superior y la conjuntivitis fueron los AD más frecuentes con dupilumab,
mientras que las infecciones de la piel ocurrieron con un poco más de frecuencia con placebo.
Independientemente de la IgE basal y del estado intrínseco o extrínseco, se observó una respuesta similar al tratamiento en el estudio de monoterapia de 12 semanas, en el que los pacientes fueron estratificados prospectivamente.
En el mismo estudio, TARC / CCL17 se redujo rápidamente con el tratamiento con dupilumab: en un 40% en la Semana.
La experiencia con dupilumab en AD, que bloquea la vía de IL-4 / IL-13, fue respaldada por evidencia anterior del primer antagonista funcional de IL-4 e IL-13 probado en AD, Aeroderm® (Aerovance), un humano recombinante PEGilado Variante de IL-4 (NCT00676884) [88], en la que 30 mg de la formulación subcutánea de Aeroderm® administrados dos veces al día durante 28 días mostraron tendencias, pero no lograron mejoras significativas en la puntuación EASI.
ASMA
ResponderEliminarEl asma leve se maneja con corticosteroides inhalados (ICS) y trata la inflamación de las vías respiratorias.
Los pacientes con enfermedad más grave se tratan con dosis más altas de ICS y la adición gradual de broncodilatadores, como los agonistas β2 de acción prolongada (LABA), u otros medicamentos dirigidos contra el sistema inmunitario (por ejemplo, modificadores de leucotrienos, cromoglicato sódico y / o moduladores inmunitarios tales como como anti-IgE y anti-IL-5).
Sin embargo, entre el 5 y el 10% de los pacientes con asma tienen asma grave o refractaria que es propensa a exacerbaciones frecuentes y graves que requieren un manejo extenso de la enfermedad; Por lo tanto, este segmento de pacientes está en la mayor necesidad de nuevas terapias.
La fisiopatología del asma es multifactorial. En el pulmón de los asmáticos se encuentran muchos tipos de células inmunitarias que abarcan inmunidad innata y adaptativa e inmunidad de Tipo 1 y Tipo 2, como mastocitos, eosinófilos, ILC2, linfocitos T, neutrófilos y células epiteliales.
Se probaron varias terapias dirigidas a IL-4, IL-13 o ambas citoquinas con diferentes propiedades moleculares en el asma. Dos inhibidores de IL-4 (altrakincept [Immunex] y pascolizumab [GSK]. varios anticuerpos monoclonales anti-IL-13, incluido anrukinzumab (Wyeth / Pfizer) y un bloqueador dual de citoquinas, AMG317 (Amgen) [50], todos mostraron resultados prometedores en estudios iniciales que no persistieron en estudios posteriores. Estos resultados negativos inesperados llevaron al escepticismo acerca de la importancia de estas citoquinas en el asma [y destacaron la naturaleza heterogénea de la enfermedad.
El siguiente avance en el campo trató de abordar esta heterogeneidad centrándose en formas más graves de asma e identificando subconjuntos de pacientes basados en fenotipos patológicos que responderían de manera más uniforme cuando se combinaran con terapia con un mecanismo relevante.
La orientación selectiva de fnotipos, podría proporcionar un beneficio clínico más consistente. Los resultados positivos de dos estudios clínicos, que utilizaron una terapia dirigida a los eosinófilos, mepolizumab (anti-IL-5) en pacientes con asma grave con inflamación eosinofílica predominante, reforzaron los hallazgos de los análisis clínicos y de grupos moleculares. El éxito de los inhibidores anti-IL-5 en el asma se basó en estos estudios que caracterizaron el fenotipo eosinofílico del asma.
Los estudios más grandes y más recientes de lebrikizumab en el asma, dos estudios en Fase 3 idénticos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (LAVOLTA 1 y 2, N = 2148), exploraron la eficacia de 2 dosis, 37.5 y 125 mg q4w, de lebrikizumab versus placebo en la tasa de exacerbaciones en un período de 52 semanas. Dado que solo uno de los dos estudios alcanzó su punto final primario, el programa de asma se suspendió posteriormente (Prensa del patrocinador, 29 de febrero de 2016).
Tralokinumab es el segundo inhibidor de la IL-13 en proceder a los estudios de Fase 3, a pesar de algunos hallazgos ambiguos en la Fase 2. El ensayo de Fase 2a en pacientes con asma de moderada a grave no cumplió con el punto final primario, que fue el cambio en la media Cuestionario de control del asma (ACQ-6), una medida compuesta de seis elementos: uso de β2-agonistas de acción corta y cinco síntomas de asma (por ejemplo, vigilia nocturna, síntomas al despertarse, limitación de la actividad, dificultad para respirar, sibilancias) después de 13 semanas de tratamiento.
ResponderEliminarEl potencial del bloqueo de citoquinas dual también se ha explorado utilizando diferentes tipos de antagonistas: una combinación de anticuerpos IL-4 e IL-13, variante de IL-4 humana recombinante y dos anticuerpos monoclonales anti-IL-4R, que proporcionaron resultados dispares en el entorno clínico.
QBX258 [Novartis], una combinación de dos anticuerpos generados contra las citoquinas hermanas, IL-4 e IL-13, mostró un cambio significativo en la ACQ después de 12 semanas en pacientes con asma que no fueron controlados adecuadamente con ICS y LABA. Hubo un cambio de –0.513 puntos y un cambio de 0.001 puntos en el punto final primario de ACQ y 0.076 L y una mejora de 0.050 L en el FEV 1 con el tratamiento con QBX258 y placebo, respectivamente (NCT01479595).
En contraste, 12 semanas de tratamiento con AMG317 no lograron mejorar la ACQ (el punto final primario) en un estudio controlado con placebo, en pacientes con asma atópica de moderada a grave. AMG317 demostró una reducción de la IgE sérica del 7%, 14% y 34% para dosis de 75, 150 y 300 mg, respectivamente, y se eliminó de forma relativamente rápida en comparación con otros anticuerpos monoclonales completamente humanos, lo que sugiere una actividad subóptima en la reducción biomarcadores sistémicos tipo 2.
En un estudio de prueba de concepto (Fase 2a), el dupilumab produjo mejoras significativas en la pérdida del control del asma (según lo evaluó un índice de exacerbaciones) en un 87%. La dosis de 300 mg de dupilumab administrada semanalmente por inyección subcutánea también mejoró significativamente el FEV 1; a las 12 semanas, se observó una mejora relativa del 11% con placebo, o una diferencia de 0,27 l entre dupilumab y placebo. Estos resultados fueron seguidos por un estudio más amplio en una población más amplia, con una duración de tratamiento de 24 semanas. Este estudio de Fase 2b examinó la respuesta a la dosis y la eficacia en un segmento de paciente más amplio, con niveles de eosinófilos en la sangre al inicio del estudio por encima y por debajo de 300 µL, estratificados en cuatro grupos de dosis. En este estudio doble ciego, controlado con placebo, se observaron mejoras significativas, de manera dosis-dependiente, para varios fines puntos en la población general de pacientes, no seleccionados por los niveles de eosinófilos. Los pacientes tratados con las dos dosis más altas de dupilumab, 200 o 300 mg q2w (dos veces por semana), lograron una mejora de alrededor del 12% en el FEV 1, que corresponde a un 0,16– Diferencia de 0,2 l del placebo (p> 0,001) (Figura 2; Tabla 2). A su vez, los pacientes en el grupo de eosinófilos altos (> 300 eosinófilos / µL) tuvieron una mejoría más pronunciada en el FEV 1, el punto final primario del estudio, alrededor del 16%, que corresponde a una Diferencia de 0,21 a 0,26 l de placebo.
Independientemente de los estratos de eosinófilos, los datos de exacerbación mostraron una fuerte reducción en las tasas de exacerbación; 71%, 81% o 60% de reducción en comparación con el placebo en la ITT, eosinófilos altos y eosinófilos bajos (<300 eosinófilos / µL), respectivamente.
Estos datos indican que la inhibición simultánea de las vías de IL-4 e IL-13 con dupilumab resultó en una mejor eficacia en una amplia población de asmáticos. Esto muestra que la vía del Tipo 2 es ampliamente relevante en la población con asma grave
Sinusitis crónica con poliposis nasal.
ResponderEliminarCSwNP es una enfermedad prevalente y persistente caracterizada por la inflamación de los senos paranasales y la aparición de pólipos bilaterales localizados en la cavidad nasal superior.
La inflamación del seno nasal / paranasal más el crecimiento de la mucosa originada en el complejo del seno ostiomeatal que forma los pólipos conducen a síntomas de dolor facial, presión, congestión y pérdida del olfato que duran más de 12 semanas [119].
La prevalencia estimada de CSwNP es del 2 al 4% en Europa y en los EE. UU. [119-121], con un 40 a 50% de los pacientes con asma de comor-bid [120,122]. Las opciones de tratamiento farmacológico incluyen corticosteroides nasales o cursos a corto plazo de corticosteroides orales [123]; cuando estos son insuficientes, la cirugía endoscópica sinusal funcional se utiliza para eliminar mecánicamente las obstrucciones que mejoran la ventilación y la función sinusal. Sin embargo, los pólipos tienden a recurrir incluso después de la cirugía [124].
La eosinofilia intensa y la elevación de la IgE son dos características que implican la activación de Tipo 2 en la patogenia de la enfermedad de la CSwNP [125].
El análisis histológico de la mucosa sino-nasal y el tejido del pólipo de pacientes con CSwNP muestra un aumento del infiltrado celular inflamatorio con notable eosinofilia tisular [126]. Además de los eosinófilos, se ha encontrado que IL-5, un factor de diferenciación y supervivencia para los eosinófilos, y los niveles de IgE nasal están elevados en pacientes con CSwNP [127].
El papel patógeno de estos biomarcadores de activación inmune de Tipo 2 se validó en estudios clínicos con terapias anti-IL-5 y anti-IgE. Ambas terapias han demostrado eficacia en CSwNP [128,129].
Ampliando estas investigaciones, se estudió el bloqueo de citoquinas IL-4 / IL13 con dupilumab en combinación con el aerosol nasal de furoato de mometasona.
Después de 16 semanas de terapia, los pacientes que tomaron dupilumab tuvieron una reducción significativa en el tamaño del pólipo nasal y una mejoría en otras evaluaciones de la enfermedad [57].
Según la evaluación endoscópica, se observó una reducción de 1,6 puntos en la puntuación de los pólipos en comparación con un cambio de 0,3 puntos con placebo (p <0,001; Figura 2; Tabla 2).
Además, hubo 50% de mejoría en la permeabilidad del seno mediante tomografía computarizada y 44% de mejoría en los síntomas informados por el paciente (es decir, sentido del olfato, congestión, goteo posnasal, secreción nasal, trastornos del sueño) con el tratamiento con dupilumab. La mitad de los pacientes incluidos en este estudio tenían asma comórbida. El cambio en el tamaño del pólipo fue más pronunciado en este subconjunto, con cambios de -2.3 y 0.02 puntos con dupilumab y placebo, respectivamente.
Curiosamente, los pacientes que tomaron dupilumab en este subgrupo también vieron una mejora en el volumen de 0.2 L en el FEV 1 y una mejoría significativa en la puntuación ACQ, lo que sugiere que CSwNP y el asma son manifestaciones de la misma vía inmune aberrante. Los hallazgos de seguridad en este estudio fueron consistentes con los estudios previos de dupilumab; los EA más comunes con dupilumab fueron las reacciones en el lugar de la inyección, la nasofaringitis, el dolor orofaríngeo, la epistaxis, la cefalea y el mareo [57]. Juntos, estos datos muestran que la inflamación de Tipo 2 es la vía del conductor en este subconjunto de pacientes con sinusitis crónica.