Atopic dermatitis.Fecha: Viernes 29 de marzo
Atopic dermatitis.
Authors:
Weidinger S1, Beck LA2, Bieber T3,4, Kabashima K5, Irvine AD6,7,8.
1 Department of Dermatology and Allergy, University Hospital Schleswig-Holstein, Kiel, Germany. sweidinger@dermatology.uni-kiel.de.2 Department of Dermatology, Medicine and Pathology, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY, USA.
3 Department of Dermatology and Allergy, University of Bonn, Bonn, Germany.
4 The Christine Kühne-Center for Allergy Research and Education, Davos, Switzerland.
5 Department of Dermatology, Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto, Japan.
6 Paediatric Dermatology, Our Lady's Children's Hospital Crumlin, Dublin, Ireland. irvinea@tcd.ie.
7 National Children's Research Centre, Crumlin, Dublin, Ireland. irvinea@tcd.ie.
8 Clinical Medicine, Trinity College Dublin, Dublin, Ireland. irvinea@tcd.ie.
Abstract:
Atopic dermatitis (AD) is the most common chronic inflammatory skin disease, with a lifetime prevalence of up to 20% and substantial effects on quality of life. AD is characterized by intense itch, recurrent eczematous lesions and a fluctuating course. AD has a strong heritability component and is closely related to and commonly co-occurs with other atopic diseases (such as asthma and allergic rhinitis). Several pathophysiological mechanisms contribute to AD aetiology and clinical manifestations. Impairment of epidermal barrier function, for example, owing to deficiency in the structural protein filaggrin, can promote inflammation and T cell infiltration. The immune response in AD is skewed towards T helper 2 cell-mediated pathways and can in turn favour epidermal barrier disruption. Other contributing factors to AD onset include dysbiosis of the skin microbiota (in particular overgrowth of Staphylococcus aureus), systemic immune responses (including immunoglobulin E (IgE)-mediated sensitization) and neuroinflammation, which is involved in itch. Current treatments for AD include topical moisturizers and anti-inflammatory agents (such as corticosteroids, calcineurin inhibitors and cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors), phototherapy and systemic immunosuppressants. Translational research has fostered the development of targeted small molecules and biologic therapies, especially for moderate-to-severe disease.
DOI: 10.1038/s41572-018-0001-z
DERMATITIS ATOPICA
ResponderEliminarDermatitis atópica , es el trastorno inflamatorio de la piel más común en el mundo desarrollado, con una prevalencia de 15 a 20%, se desarrolla durante la infancia y se caracteriza por lesiones eccematosas recurrentes con exudado, ampollas, costras en etapas tempranas y descamación, fisuras y liquenificación en etapas posteriores además de e intenso prurito y malestar. Estas manifestaciones pueden llevar cambios en el ciclo de sueño,vigilia disminuir autoestima y alterar el desempeño en la escuela y en el trabajo. Es una enfermedad heterogénea con un amplio espectro de subtipos con distintos mecanismos patológicos superpuestos. Desde hipersensibilidad tipo I hasta respuestas inmunes (TH2) exageradas asociado a la deficiencia de la barrera epidérmica.
Epidemiología. La heterogeneidad clínica de la DA la hace desafiante para medir con precisión su frecuencia; fue originalmente considerada como una enfermedad de la primera infancia, con prevalencia de hasta el 25%, pero evidencia más reciente muestra que también es muy frecuente en adultos, con tasas de 7-10%, además es la causa principal de carga de enfermedad no mortal de afecciones de la piel, puede manifestarse en cualquier momento de la vida, pero con mayor incidencia en la infancia, con un inicio antes de los 6 años de edad en un estimado del 80% de los pacientes. Después del inicio, el curso puede ser continuo durante muchos años, pero también puede mostrar una naturaleza recurrente-remitente. La proporción de pacientes con enfermedad persistente o de inicio adulto o con recaídas después de largos intervalos asintomáticos es mucho mayor y la DA es una enfermedad cronica con expresión fenotípica variable. El estudio (ISAAC) mostró que la prevalencia de DA varía sustancialmente en diferentes zonas del mundo, incluso entre poblaciones genéticamente similares (como individuos de la misma etnia), sugiriendo que los factores ambientales también son importantes determinantes de la expresión de la enfermedad. Las prevalencias de síntomas de DA en niños de 6 a 7 años de edad aumentaron con el tiempo en la mayoría de las áreas geográficas, particularmente en los países de bajos ingresos (especialmente en África y El sudeste de Asia). Por el contrario, las prevalencias en niños de ≥12 años de edad en general se mantuvieron estables en 20% ; sugirió a partir de estas observaciones que la máxima prevalencia se alcanza cuando condiciones ambientales adversas, probablemente relacionadas con la industrialización y el estilo de vida occidental, se hacen presentes en individuos predispuestos.
Factores de riesgo. El factor de riesgo conocido más fuerte paraDA es una historia de las enfermedades atópicas en familiares, en particular DA. La presencia de cualquier enfermedad atópica en un padre se estima que aumenta el riesgo de su hijo de desarrollar DA 1,5 veces, mientras que el riesgo se incrementa 3 a 5 veces, respectivamente, si uno o ambos padres tienen DA. Los Principales factores de riesgo establecidos son: viver en un entorno urbano y en regiones con baja exposición a la luz ultravioleta o condiciones climáticas secas, consumo una dieta rica en azúcares y ácidos grasos poliinsaturados exposición repetida a los antibióticos antes de los 5 años de edad, familia reducida y alto nivel educativo del hogar
Coomorbilidades. Una alta proporción (37%) de bebés y niños pequeños con AD también tienen alergia a los alimentos, y la prevalencia de alergia alimentaria en la población adulta con DA es 10%. En la primera infancia, las respuestas de IgE se dirigen generalmente contra los alérgenos alimentarios. Las alergias alimentarias al huevo y a leche suelen resolverse durante la infancia, mientras que alergia el maní tiende a persistir. Las comorbilidades más comunes de la DA son la rinitis alérgica y asma, que coexisten hasta en un cuarto a un tercio de los pacientes, sin embargo estudios de asociación genética indican que este aumento en el riesgo de condiciones atópicas comórbidas es en gran parte atribuible a la susceptibilidad heredada compartida en lugar de sensibilización mediada por IgE o compartido
ResponderEliminarFactores ambientales. La DA también se asocia con varias condiciones, comórbidas no atópicas en particular los trastornos de salud mental y otras enfermedades autoinmunes o mediadas por el sistema inmunee, en niños déficit de atención / hiperactividad, depresión, ansiedad, trastorno de conducta y el autismo, y esta relación se agrava aún más por trastornos del sueño y severidad de la enfermedad; los adultos con DA desarrollan depresión y ansiedad más comúnmente que los adultos sanos.
MECANISMOS / FISIOPATOLOGÍA
Predisposición genética. Estudios de asociación, en particular los que utilizan todo el genoma o enfoques de alto rendimiento dirigidos, han identificado 34 regiones genómicas específicas que probablemente albergan una o más variantes genéticas asociadas con susceptibilidad a la DA, los loci genéticos de susceptibilidad a la EA representan <20% de la heredabilidad total. Esta observación podría explicarse por la marcada heterogeneidad del fenotipo, los efectos acumulativos de la genética múltiple, las variaciones y la existencia de gen-gen y / o gen- interacciones ambientales, variación estructural de la genoma y mecanismos epigenéticos hereditarios.
FLG. El factor de riesgo genético conocido más fuerte para AD es mutacion nula semi-dominantes en FLG, que codifica la proteína epidérmica filagrina, que conduce a una reducción en la expresión de filagrina. Mutaciones FLG causan principalmente ictiosis vulgar, un trastorno semi-dominante de cornificación en el que queratinocitos son anormales. La diferenciación resulta en una piel seca, descamativa y engrosada. Sin embargo, solo 20% de los pacientes con DA leve a moderada portan mutaciones FLG y > 50% de las personas portadoras de FLG mutaciones no desarrollan ninguna enfermedad atópica, lo que indica que las mutaciones FLG no son ni necesarias ni suficientes para causar DA y que aún se desconocen factores adicionales necesarios para conducir la manifestación clínica.
El aumento de la permeabilidad de la piel a sustancias exógenas se ha propuesto como el mecanismo más plausible de vinculación de la deficiencia de filagrina pero los estudios equivalentes de piel de modelos animales y humanos han entregado resultados no satisfactorios. Un estudio proteómico sobre equivalentes de piel ha demostrado que los mecanismos aguas abajo de la deficiencia de filagrina son complejos y probablemente involucren una desregulación de múltiples proteínas relevantes para funciones inflamatorias, proteolíticas y citoesqueléticas. Además, hay tres alelos variantes de FLG en la población general, codificando proteínas profilagrinas que comprenden 10, 11 o 12 repeticiones que pueden, por tanto, generar 10, 11 o 12 monómeros de filagrina, por lo tanto, estas variantes numéricas influyen aún más en la cantidad de filagrina del estrato córneo y también puede influir el riesgo de DA.
Otros genes. Otro locus fuertemente asociado con AD y otras enfermedades atópicas son el cúmulo de citoquinas TH2 en el cromosoma 5q31.1, donde los genes codifican las citoquinas canónicas de inmunidad de tipo 2, IL-4 y IL-13, se agrupan con los constitutivamente genes expresados de reparación del ADN RAD50. El locus muestra un complejo patrón de desequilibrio de vinculación y parece albergar múltiples señales independientes de asociación entre el fenotipo AD y las variantes genéticas, incluyendo RAD50. Estas señales de asociación son variantes genéticas que son solo marcadores de riesgo y no necesariamente tienen una papel causal. La evidencia preliminar indica que las variantes de genes en esta región de control de locus interactúan con mecanismos epigenéticos para sesgar inmunidad adaptativa. Patrones de respuesta hacia un fenotipo tipo 2.
ResponderEliminarEn el cromosoma 11q13.5, funcional de baja frecuencia. Variantes en la secuencia de codificación LRRC32 causa una disminución en la expresión de la glucoproteína A, repeticiones. predominante (GARP; también conocido como proteína que contiene repetición rico en leucina ), un receptor de superficie transmembrana que se une al factor crecimiento transformante-β (TGFβ) Esta expresión reducida de GARP podría perjudicar potencialmente la interacción de las células T reguladoras con TGFβ circulante.
Disfunción de la barrera epidérmica. La disfunción de la barrera epidérmica observada en pacientes con DA se puede mediar a través de mecanismos primarios, tales como mutaciones FLG, y / o mecanismos secundarios, por ejemplo, el ciclo de prurito y rascado o la expresión reducida de proteínas estructurales epidérmicas o lípidos observados en respuesta a las citoquinas derivadas de TH2 IL-4, IL-13 e IL-33 . Se han observado cambios en la epidermis tanto en zonas afectadas como en zonas no afectadas visiblemente, como el aumento del pH , disminución en la retención de agua , fácil irritabilidad, mayor permeabilidad a productos químicos de baja masa molecular y mayor susceptibilidad a la infección. A nivel molecular, reducción de la expresión de la diferenciación epidérmica estructural, desequilibrios la actividad proteasa-inhibidor de la proteasa, una composición alterada de los lípidos epidérmicos, expresión reducida de unión estrecha y microbioma alterado, con mayor presencia de Staphylococcus aureus, en sitios de la piel lesional y no lesional. La interrupción de la barrera epidérmica promueve la inflamación a través de la desregulación de inmunomoduladores y presencia de moleculas asociadas a daño como las alarminas tales como IL-1β, IL-25, IL-33 y linfopoyetina estromal tímica (TSLP). Las alarminas son un grupo diverso de proteínas que se liberan en respuesta al daño tisular e inducen Inflamación.
Inflamacion cutanea. Las lesiones AD suelen mostrar un infiltrado celular que principalmente está formado por células T CD4 +, que se consideran la clave de la inflamación, así como un mayor número de subconjuntos de células dendríticas que incluyen células de Langerhans (células dendríticas residentes de la piel y la mucosa), probablemente debido a la presentación mejorada del antígeno. Un número aumentado de células de Langerhans activadas, con alargamiento de dendritas penetrando las uniones estrechas intactas para la captación de antígeno, se observa en las lesiones de AD pero no en personas sanas. Sin embargo, la piel no lesionada muestra cambios en la inmunohistología, incluyendo la espongiosis (Edema intercelular), infiltraciones de células T, que son análogas, aunque más sutiles, a los encontrados en la piel lesional. Además, la expresión de genes que codifican proteínas involucradas en el mantenimiento integridad de la barrera epidérmica se redujo y la expresión de genes de células TH2 incrementada tanto en piel lesionada como en piel no lesionada; en las zonas lesionadas, la expresión de un número mayor de genes, en su mayoría relacionados con los queratinocitos, alteración de la actividad y la infiltración de células TH2 asociadas mientras que los genes que codifican células TH22 se observan disminuidas. Citoquinas TH1 TH17 parecen estar sobreexpresadas en la dermatitis crónica y, en particular, en niños y personas de asiáticas.
ResponderEliminarUna vez activadas las células TH2 liberan IL-4 e IL-13, que promoven el cambio de isotipo a IgE de células B y la producción de moléculas de IgE específicas de antígeno a través del transductor de señal y activador de la vía de transcripción (STAT).
Interacciones neuroinmunes. El prurito es inducido por antígenos, mediadores moleculares como la histamina, fibras sensoriales cutáneas primarias (fibras C de conducción lenta, no mielinizadas y rápida fibras Aδ mielinizadas); estoas transmiten la señal a través de fibras aferentes a la médula espinal .Se evidencia aumento en el número de terminales nerviosas causada por un desequilibrio entre los factores de alargamiento del nervio (factor de crecimiento nervioso e IL-31) y factores contrarreguadores nerviosos (como Semafhorin 3A). Artemina, un factor neutrofilico derivado de células gliales, producido por fibroblastos y queratinocitos que induce inervación periférica anormal e hiperalgesia térmica. La histamina se libera de los mastocitos y basófilos en el contexto de una reacción de hipersensibilidad tipo 1, activa un grupo de neuronas sensoriales que expresan receptor de histamina H1 H1R y H4R y TRPV1. En AD la histamina, el aumento expresión endotelina 1 (ET1), que activa TRPV1, y TSLP, citoquinas tipo 2 como IL-4, IL-13 e IL-31 y señalización a través de vías moleculares independientes de histamina generan prurito. TSLP liberada por queratinocitos, activa directamente las neuronas sensoriales que expresan (TRPA1), y las citoquinas tipo 2 estimulan directamente neuronas aferentes a través de la subunidad α del receptor IL-4 (IL-4Rα) y Janus quinasa 1 (JAK1). La IL-31 liberada por TH2 en las lesiones de la piel también median prurito al estimular terminales nerviosas, la expresión de la subunidad α del receptor IL-31 (IL-31Rα) o TRPV1 o TRPA1 aumenta la ramificación neuronal en la piel. (primer)
ResponderEliminarEl papel de la microbiota. La piel de los pacientes con AD tiene cambios sustanciales en su microbioma no es fácil definir si este cambio hace parte es primario o secundario. S. aureus se encuentra comúnmente en la piel de los pacientes con AD, con una prevalencia que varía de 30% a 100%. Staphylococo y S. aureus en particular, en pacientes con AD, durante un brote severo, la composición de Staphylococo spp dentro de la microbiota podría estar Reducido a una sola cepa de S. aureus. Una de las funciones de la microbiota normal de la piel es la inhibición del crecimiento de S. aureus que expresa numerosos factores de virulencia que han demostrado papeles en el patogenia de infecciones tanto superficiales como invasivas; que lleva a exacerbación de la DA; otros organismos, juegan un papel sustancial, en las exacerbaciones como, Malassezia que estimula directamente la inflamación de la piel.
Diagnóstico evaluación y prevención.
Fenotipo clinico. El fenotipo clínico observado en individuos con DA es muy variable y está relacionado, al menos en parte, con la edad, etnicidad y severidad de la enfermedad. El diagnostico clínico usualmente es fácil de hacer pero puede ser difícil en bebés y niños pequeños y en ancianos, en los que la clínica las características podrían ser más atípicas especialmente en los adultos, las biopsias de piel pueden ayudar a excluir los tumores malignos. Las características son prurito intenso con lesiones eccematosas agudas, subagudas o crónicas y un curso crónico o recidivante. Las lesiones pueden ocurrir en cualquier parte del cuerpo, aunque típicamente muestran un patrón de distribución relacionado con la edad. Los bebés a menudo muestran las lesiones de distribución amplia, exudado seroso formación de costras; las lesiones en lactantes se encuentran característicamente en la cara, mejillas y tronco, respetando el área del pañal. En la infancia, se vuelve más localizada y crónica con eritema, xerosis lesiones cutáneas mal definidas que afectan comúnmente superficies flexoras, en las zonas de lesión crónica la piel se observa engrosada por el rascado repetitivo. Adolescentes y los adultos pueden tener un patrón difuso pero también lesiones localizadas que afectan a manos, párpados y superficies flexoras. Los adultos pueden tener AD crónica en manos, la cabeza, cuello, que involucra el tronco superior, hombros y cuero cabelludo.
Morfológicamente los subtipos de AD incluyen el tipo folicular, que es se caracteriza por pápulas foliculares densamente agregadas y es frecuente en individuos de piel oscura y personas de origen asiático; y el tipo de prurigo, que se caracteriza por pápulas eritematosos excoriadas y endurecidas (endurecidas) nódulos y se ve evidencia en pacientes con enfermedad de larga duración.
Sistemas de puntuación de severidad. La gravedad de la dermatitis atópica se puede medir utilizando sistemas de puntuación validados como SCORAD y EASI, que tienen en cuenta las características de severidad de las lesiones, también SCORAD incluye medición de signos subjetivos indicados por el paciente. Otro sistema de puntuación que también incluye los síntomas referidos por el paciente es la escala POEM.
Prevención secundaria. incluye la evitación de desencadenantes ambientales incluidos los contaminantes y los alergenos tanto aéreos como alimentarios, con respecto a los alergenos es importante hacer diagnóstico, ya sea por prick o mediciones de IgE específica; así como corroborar su relevancia con pruebas de parche o pruebas de provocación. La introducción temprana de alergenos como el maní podría prevenir la sensibilización a este alimento, y con respecto a la inmunoterapia los resultados de su eficacia aún se encuentran en discusión.
Prevención primaria. Los enfoques exitosos de prevención primaria a gran escala para obstaculizar la aparición de DA no se han informado hasta ahora, entre estos esta la recomendación de NO evitar ningún alimento, ni en la gestante, ni en el recién nacido. Actualmente hay unos ensayos piloto que sugieren que el uso temprano de emolientes puede proteger contra el desarrollo de la enfermedad.
ResponderEliminarTratamiento. El objetivo de la terapia es reducir el prurito y establecer un control de la enfermedad que permita mejorar la calidad de vida, estos objetivos se consiguen con varias estrategias como la prevención, la mejoría de la barrera, la normalización de la disbiosis de la piel y la reducción de la inflamación.
Terapias tópicas. Son las indicadas para estadios de la enfermedad de leve a moderada, incluye los emolientes que busca mejorar la barrera cutánea y proteger contra le deshidratación de la piel algunos tienen aditivos como el ácido glicilretinico, ceramidas o palmitoiletanolamida que ayudan a mejorar aún más la barrera; sin embargo, no hay estudios que demuestren superioridad entre uno y otro emoliente. Los corticosteroides tópicos son la primera línea de manejo, reducen la recurrencia de la enfermedad cuando se usan de forma intermitente como terapia proactiva. Además, aparte de reducir la inflamación, tiene unos efectos pleiotrópicos que incluye la disminución de las concentraciones de S. Aureus y mejoramiento de la barrera. Es importante tener en cuenta la potencia de los esteroides con respecto al grosor de la piel y el tipo de lesión para evitar efectos adversos indeseables. Otra línea de manejo son los inhibidores tópicos de la calcineurina y se considera el único ahorrador de esteroides de uso tópico, está aprobado por la FDA el tacrolimus y el pimecrolimus, se prefiere usar estos medicamentos en pieles donde los efectos adversos de los esteroides podrían ser muy lesivos como la piel de los parpados, actualmente el tacrolimus tiene una alerta por posible aumento de riesgo de linfoma cutáneo sin embargo el aumento de este riesgo parece no ser significativo en la población general. Otro medicamento es el inhibidor de la fosfodiesterasa 4, crisaborol, está aprobado para pacientes mayores de 2 años, aunque los efectos medidos por IGA 0 y 1 se alcanzan únicamente en el 32% de los pacientes, esta podría considerarse una alternativa a los esteroides en algunos pacientes.
Con respecto a la fototerapia esta puede ser usada por periodos cortos cuando no se logra el control de la enfermedad y cuando la terapia tópica y la fototerapia fallan se debe recurrir a los tratamientos inmunosupresores sistémicos como: ciclosporina, metotrexato, micofenolato y azatioprina. La ciclosporina demostró una mejoría media de la enfermedad del 55% con respecto a las medidas iniciales después de 6 a 8 semanas de tratamiento, sin embargo, el uso de la ciclosporina está limitado por sus efectos adversos como la hipertensión y al nefrotoxicidad por lo que no se recomienda tratamientos más allá de 1 a 2 años. En un ensayo aleatorizado de comparación, tanto el metotrexato como la azatioprina llevaron a una reducción de 40 a 50% en los puntajes clínicos en la semana 12. El micofenolato de mofetilo, otro medicamento que se usa fuera de la etiqueta para el tratamiento de la DA, tiene un perfil de seguridad más favorable, pero debido a su eficacia más limitada, se considera una opción de tercera línea o una opción como terapia de mantenimiento después de lograr el control de la enfermedad con otro tratamiento sistémico más efectivo. Es de destacar que, aunque los corticosteroides sistémicos están aprobados por la FDA para el tratamiento de la DA, las pautas de tratamiento publicadas sugieren que deberían usarse solo como último recurso para controlar los brotes agudos o como un puente para el uso de otra terapia sistémica que ahorra esteroides.
Biológicos. Dupilumab es el primer producto biológico que ha sido aprobado por la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de adultos con DA moderada a grave. Es un anticuerpo monoclonal completamente humano contra IL-4Rα que bloquea tanto la señalización de IL-4 como la de IL-13. El tratamiento con Dupilumab de adultos con DA demostró mejoras significativas en la gravedad de la enfermedad según EASI y e IGA. En los ensayos de fase IIb, el 62% de los pacientes tratados con Dupilumab lograron una respuesta EASI75 vs 15% en el grupo de placebo después de 16 semanas. Cuando se combinó el Dupilumab con esteroide tópico, la proporción de pacientes que lograron una respuesta EASI75 aumentó hasta 65% en comparación con el 22% de los pacientes que solo recibieron esteroide tópico. Los efectos adversos más comunes fueron conjuntivitis y nasofaringitis
ResponderEliminarComplicaciones. Infecciones como impétigo por S. Aureus que debe tratarse con antibióticos o antisépticos tópicos, infecciones vírales como eccema herpético la cual puede provocar compromiso sistémico e incluso poner en peligro la vida si no se trata adecuadamente y también se ha visto un aumento de la frecuencia de molusco contagioso.
Tratamientos en ensayos clínicos. Inhibidores de JAK se están desarrollando para administración oral para tratamiento de DA severa y para administración tópica en DA leve. Otros anticuerpos monoclonales en desarrollo son el mepolizumab, benralizumab y reslizumab que neutralizan la acción de la IL-5, actualmente solo el mepolizumab ha sido evaluado para DA, aunque los resultados no han sido prometedores. Con respecto al ustekinumab un anticuerpo anti IL-12 23 no demostró eficacia en la DA.
Calidad de vida. Las puntuaciones medias del Índice de calidad de vida dermatológica (DLQI) de los pacientes con DA fueron similares a las de los pacientes con psoriasis o urticaria, pero mucho mayores que las de los pacientes con alopecia, rosácea o LES. En el Estudio de la carga global de la enfermedad de 2013, la dermatitis (atópica, de contacto y seborreica) fue la afección de la piel con mayor efecto en los años de vida ajustados por discapacidad. Los adultos con DA reportan tasas de absentismo laboral un 6% más altas que una población de control emparejada por edad, y los niños con DA experimentan más ausencias escolares que sus compañeros no afectados. Las métricas de la calidad de vida informadas por el paciente ayudarán a los proveedores de atención médica a determinar qué tratamientos son la mejor opción para una persona y podrían ser utilizados para realizar análisis de costo-beneficio para tomar decisiones económicas sobre el acceso a medicamentos caros.