Effect of Epicutaneous Immunotherapy vs Placebo on Reaction to Peanut Protein Ingestion Among Children With Peanut Allergy The PEPITES Randomized Clinical Trial. Fecha: Lunes 18 de Marzo
Effect of Epicutaneous Immunotherapy vs Placebo
on Reaction to Peanut Protein Ingestion
Among Children With Peanut Allergy
The PEPITES Randomized Clinical Trial
Authors:
Fleischer DM1, Greenhawt M1, Sussman G2, Bégin P3, Nowak-Wegrzyn A4, Petroni D5, Beyer K6, Brown-Whitehorn T7, Hebert J8, Hourihane JO9, Campbell DE10, Leonard S11, Chinthrajah RS12, Pongracic JA13, Jones SM14, Lange L15, Chong H16, Green TD16,17, Wood R18, Cheema A19, Prescott SL20, Smith P21, Yang W22, Chan ES23, Byrne A24, Assa'ad A25, Bird JA26, Kim EH27, Schneider L28, Davis CM29, Lanser BJ30, Lambert R17, Shreffler W31.
1 Children's Hospital Colorado, University of Colorado Denver School of Medicine, Aurora.2 Gordon Sussman Clinical Research, Toronto, Ontario, Canada.
3 Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine, Montreal, Quebec, Canada.
4 Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York.
5 Northwest Allergy and Asthma Center, University of Washington Children's Hospital and Regional Medical Center, Seattle.
6 Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany.
7 Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania.
8 Clinique Spécialisée en Allergie de la Capital, Quebec, Quebec, Canada.
9 Paediatrics and Child Health, INFANT Centre and HRB-Clinical Research Facility, University College Cork, Cork, Ireland.
10 Children's Hospital at Westmead, Sydney, Australia.
11 University of California, San Diego, Rady Children's Hospital, San Diego.
12 Sean N. Parker Center for Allergy and Asthma Research, Stanford University, Palo Alto, California.
13 Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago, Chicago, Illinois.
14 University of Arkansas for Medical Sciences, Arkansas Children's Hospital, Little Rock.
15 St Marien Hospital Bonn, Bonn, Germany.
16 Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC, Pittsburgh, Pennsylvania.
17 DBV Technologies, Montrouge, France.
18 Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland.
19 Cheema Research Inc, Mississauga, Ontario, Canada.
20 Division of Paediatrics, University of Western Australia School of Medicine, Perth, Children's Hospital, Nedlands, Australia.
21 Allergy Medical Group, Southport, Australia.
22 Ottawa Allergy Research Corporation, Ottawa, Ontario, Canada.
23 British Columbia Children's Hospital, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada.
24 Our Lady's Children's Hospital, Dublin, Ireland.
25 Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, Ohio.
26 University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas.
27 University of North Carolina, Chapel Hill.
28 Boston Children's Hospital, Boston, Massachusetts.
29 Baylor College of Medicine, Texas Children's Hospital, Houston.
30 National Jewish Health, Denver, Colorado.
31 Massachusetts General Hospital, Boston.
Abstract:
IMPORTANCE:
There are currently no approved treatments for peanut allergy.
OBJECTIVE:
To assess the efficacy and adverse events of epicutaneous immunotherapy with a peanut patch among peanut-allergic children.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS:
Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial conducted at 31 sites in 5 countries between January 8, 2016, and August 18, 2017. Participants included peanut-allergic children (aged 4-11 years [n = 356] without a history of a severe anaphylactic reaction) developing objective symptoms during a double-blind, placebo-controlled food challenge at an eliciting dose of 300 mg or less of peanut protein.
INTERVENTIONS:
Daily treatment with peanut patch containing either 250 μg of peanut protein (n = 238) or placebo (n = 118) for 12 months.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES:
The primary outcome was the percentage difference in responders between the peanut patch and placebo patch based on eliciting dose (highest dose at which objective signs/symptoms of an immediate hypersensitivity reaction developed) determined by food challenges at baseline and month 12. Participants with baseline eliciting dose of 10 mg or less were responders if the posttreatment eliciting dose was 300 mg or more; participants with baseline eliciting dose greater than 10 to 300 mg were responders if the posttreatment eliciting dose was 1000 mg or more. A threshold of 15% or more on the lower bound of a 95% CI around responder rate difference was prespecified to determine a positive trial result. Adverse event evaluation included collection of treatment-emergent adverse events (TEAEs).
RESULTS:
Among 356 participants randomized (median age, 7 years; 61.2% male), 89.9% completed the trial; the mean treatment adherence was 98.5%. The responder rate was 35.3% with peanut-patch treatment vs 13.6% with placebo (difference, 21.7% [95% CI, 12.4%-29.8%; P < .001]). The prespecified lower bound of the CI threshold was not met. TEAEs, primarily patch application site reactions, occurred in 95.4% and 89% of active and placebo groups, respectively. The all-causes rate of discontinuation was 10.5% in the peanut-patch group vs 9.3% in the placebo group.
CONCLUSIONS AND RELEVANCE:
Among peanut-allergic children aged 4 to 11 years, the percentage difference in responders at 12 months with the 250-μg peanut-patch therapy vs placebo was 21.7% and was statistically significant, but did not meet the prespecified lower bound of the confidence interval criterion for a positive trial result. The clinical relevance of not meeting this lower bound of the confidence interval with respect to the treatment of peanut-allergic children with epicutaneous immunotherapy remains to be determined.
DOI: 10.1001/jama.2019.1113
La alergia al maní afecta del 1 al 2% de los niños. Actualmente la única terapia en pacientes alérgicos en la evitación estricta del maní y en casos de anafilaxia el uso de epinefrina. Es una causa común de visita a los servicios de urgencias por anafilaxia inducida por alimentos en algunos países asociándose en algunos casos a reacciones fatales. El maní es un ingrediente ubicuo, lo cual complica la evitación exitosa de la dieta y generando en algunos casos exposición no intencional, incluso en pequeñas cantidades. Esta alergia genera una mala calidad de vida no solo para las que la sufren sino para sus cuidadores. Por esto, la población afectada se podría beneficiar de un tratamiento de desensibilización que produciría en el caso de una exposición real accidental, una protección y reducción del riesgo de reacción grave. Hasta ahora se han evaluado la inmunoterapia oral, sublingual y epicutanea. Esta ultima utiliza dosis menores que las dos primeras. Dentro de sus ventajas esta una mayor adherencia y un perfil de eventos adversos menores. Un estudio de 12 meses fase 2 publicado en el año 2017, demostró que un parche de maní a dosis de 250 μg, era superior estadisiticamente frente al placebo, con un perfil de eventos adversos favorable en niños de 6 a 11 años. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia y los eventos adversos asociados con 12 meses de terapia con parche de maní (dosis de 250 μg) en niños de 4 a 11 años con alergia al maní. Este fue un ensayo clínico de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. El estudio se realizó entre enero de 2016 y agosto de 2017. Se reclutaron de 31 sitios en Australia, Canadá, Alemania, Irlanda y los Estados Unidos. Los participantes elegibles tenían entre 4 y 11 años de edad, con alergia al maní diagnosticada por un médico, que seguia una dieta estricta sin maní. Otros criterios de inclusión fueron niveles de IgE específicos para el maní superiores a 0,7 kUA / L, una prueba cutánea de maní con un mayor diámetro de habon de 6 mm o más (niños de 4 a 5 años) u 8 mm o más (niños de ≥ 6 años). años) en la selección, y una dosis provocadora (la dosis más alta en la que un paciente mostró signos o síntomas objetivos de una reacción de hipersensibilidad inmediata) de 300 mg o menos de proteína de maní basada en un desafío alimentario doble ciego controlado por placebo. Se excluyó del estudio pacientes con una afección crónica inestable que incluye: asma mal controlada. Los niños con antecedentes de anafilaxia no se excluyeron mientras la anafilaxia no alcanzara el grado de atención grave, ni los niños con asma persistente, si la tiene controlada. Durante el desafío de entrada, se administraron dosis crecientes de proteína de maní cada 30 minutos a una dosis máxima de 300 mg de acuerdo con el siguiente esquema: 1, 3, 10, 30, 100 y 300 mg. El desafío alimentario de 12 meses siguió el mismo procedimiento con dosis adicionales de 1000 y 2000 mg. Los desafíos alimentarios se suspendieron cuando surgieron signos o síntomas objetivos que cumplían con los criterios de parada preespecificados que requieren tratamiento. La asignación al azar se determinó utilizando un número aleatorio generado por computadora; hubo un esquema de bloqueo para cada criterio de estratificación (detección de estrato de dosis provocada), y el tamaño del bloque fue 6. La asignación al azar se estratificó de acuerdo con la dosis inicial, suponiendo que al menos el 30% de los participantes, según los datos de la fase 2, 13 comprendería el subgrupo de dosis de baja inducción (≤10mg). El primer parche se aplicó durante 3 horas bajo supervisión médica en el sitio del estudio; el tiempo de duración de la aplicación diaria se incrementó gradualmente en el hogar hasta 6 horas por día durante la semana 1, 12 horas por día durante la semana 2 y 24 horas (± 4 horas de permiso) a partir de entonces. Los parches eran idénticos en tamaño y forma y diferían en que los parches de placebo carecían de proteína de maní.
ResponderEliminarResultados: La medida primaria del efecto del tratamiento fue la diferencia en la tasa de respuesta entre los grupos de tratamiento activo y placebo después de 12 meses. La respuesta al tratamiento se definió como una dosis de 300 mg o más o 1000 mg o más de proteína de maní después del tratamiento para los subgrupos de dosis de alta o baja, respectivamente. Hubo 6 resultados secundarios preespecificados (algunos analizados en general y por subgrupos) que se analizaron en orden jerárquico. Los resultados de eventos adversos incluyeron eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE por sus siglas en ingles), TEAE graves, incluidas las reacciones cutáneas locales de grado 4 y los TEAE alérgicos sistémicos considerados relacionados con el parche de maní. La anafilaxis grave se definió por la presencia de cianosis , hipoxia, hipotensión, confusión, pérdida de conciencia o incontinencia. Los investigadores evaluaron los eventos adversos y se definió un evento adverso grave según la Conferencia Internacional sobre Armonización: definición de buena práctica clínica. Los investigadores del sitio evaluaron la causalidad / relación entre el fármaco del estudio y el evento adverso, incluida la anafilaxia, de acuerdo con los criterios de causalidad (relacionado, probable, posible, poco probable o no relacionado). Todos los individuos que evaluaron los eventos adversos fueron cegados al estudio de la asignación de fármacos. Se seleccionó un margen del 15% como criterio de límite inferior para determinar la relevancia clínica y un resultado de ensayo positivo. Se determinó que un tamaño de muestra de 330 participantes evaluables arrojaría al menos un 90% de potencia para el análisis de resultados primarios, suponiendo una tasa de respuesta del 40% con un parche de maní y un Tasa de respuesta del 10% con parche de placebo en la población general. Se realizo el analisis final en 356 pacientes asignados al azar: 238 en el grupo de parche de mani y 118 en el grupo placebo. La adherencia al tratamiento fue del 89.9% del total. Despues de 12 meses, un pocentaje significativamente mayor de paciente eran respondedores al parche de maní (84 pacientes=35,3%). El límite inferior del IC del 95% de la diferencia (12,4%) cruzó el límite inferior preespecificado de 15%, y por lo tanto el ensayo no se podría considerar positivo. Todos los análisis de sensibilidad con respecto al resultado primario fueron estadísticamente significativos, pero la IC más baja no cumplió con el criterio del 15%. La incidencia de TEAE fue del 95.4% en el grupo de parche de mani y del 89% en el parche placebo. Las reacciones mas informadas fueron las asociadas al lugar de aplicación del parche incluyendo: prurito, eritema, e inflamacion del sitio. Las reacciones cutaneas fueron mas frecuentes hasta el mes de aplicación y disminuyeron a partir de ese momento. El numero de TEAE grave fue de 10 (4,2%) en el grupo de parche de mani y 6 en grupo placebo. Se produjeron 3 episodios de anafilazia en un paciente que suspendio el estudio posteriormente. Conclusiones: la diferencia porcentual entre los pacientes que respondieron a los 12 meses con la terapia de 250 μg de parche con maní versus placebo fue del 21,7% y fue estadísticamente significativa, pero no cumplió con el límite inferior preespecificado de la confianza criterio de intervalo para un resultado positivo de la prueba.
ResponderEliminarPuntos claves del grupo
- Actualmente en alergología clínica no se busca solamente evitación a las sustancias o productos a los cuales somos alérgicos, sino también realizar una intervención que mejore la calidad de vida del paciente.
- Se deben desarrollar herramientas como las planteadas en este estudio, debido a la mala calidad de vida de estos pacientes por la evitación del alimento.
- Se deben explorar diferentes vías de administración para evaluar alergia alimentos y su tratamiento. Este es un estudio base para realizar próximos en el futuro.
- Realizar en un futuro esta misma prueba por mas tiempo, sin embargo, una de las dificultades a considerar seria la adherencia a largo plazo.