Hypersensitivity reactions to therapeutic monoclonal antibodies: Phenotypes and endotypes. Fecha: viernes 12 de octubre de 2018
Hypersensitivity reactions to therapeutic
monoclonal antibodies: Phenotypes and
endotypes
Authors:
Isabwe GAC, Division of Rheumatology, Immunology, and Allergy, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass; Division of Allergy and Immunology, Department of Pediatrics, Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, Quebec, Canada.
Isabwe GAC, Division of Rheumatology, Immunology, and Allergy, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass; Division of Allergy and Immunology, Department of Pediatrics, Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, Quebec, Canada.
Garcia Neuer M, Division of Rheumatology, Immunology, and Allergy, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass.
de Las Vecillas Sanchez L, Division of Rheumatology, Immunology, and Allergy, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass; Department of Allergy, Marqués de Valdecilla University Hospital-Instituto de Investigacion Marques de Valdecilla, Santander, Spain.
Lynch DM, Division of Rheumatology, Immunology, and Allergy, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass.
Marquis K, Division of Rheumatology, Immunology, and Allergy, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass.
Castells M, Division of Rheumatology, Immunology, and Allergy, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass. Electronic address: mcastells@bwh.harvard.edu.
Abstract:
BACKGROUND:The increasing use of mAbs has led to a rise in hypersensitivity reactions (HSRs), which prevent their use as first-line therapy. HSRs' symptoms, diagnostic tools, and directed management approaches have not been standardized.
OBJECTIVE:
We propose a novel evidence-based classification of HSRs to mAbs, based on the clinical phenotypes, underlying endotypes and biomarkers, as well as their management with desensitization.
METHODS:
Phenotypes, endotypes, and biomarkers of HSRs to 16 mAbs for 104 patients were described and compared with the outcomes of 526 subcutaneous and intravenous desensitizations.
RESULTS:
Initial reactions presented with 4 patterns: type I-like reactions (63%), cytokine-release reactions (13%), mixed reactions (21%), and delayed type IV reactions (3%). In contrast, of the 23% breakthrough HSRs during desensitization, 52% were cytokine-release reactions, 32% were type 1, 12% were mixed, and 4% were type I with delayed type IV. Skin testing to 10 mAbs in 58 patients was positive in 41% of patients. Serum tryptase was elevated in 1 patient and IL-6 was elevated in 8 patients during desensitization and was associated with a cytokine-release phenotype.
CONCLUSIONS:
HSRs to mAbs can be defined as type I, cytokine-release, mixed (type I/cytokine-release), and type IV reactions, which are identified by biomarkers such as skin test, tryptase, and IL-6. These phenotypes can be used to improve personalized and precision medicine when diagnosing HSRs to mAbs and providing management recommendations with desensitization. Desensitization provides a safe and effective retreatment option to remain on culprit mAbs as first-line therapy.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.02.018
Asistentes: Dra. Cristina Herrera, Ana María Calle, Luis Carlos Santamaría
ResponderEliminarRelatoría: Susana Uribe
La desensibilización ha surgido como una herramienta poderosa que es segura y
Efectivo para mantener a los pacientes en tratamiento de primera línea y pacientes.
En los últimos años ha venido en aumento el uso de anticuerpos monoclonales como terapia dirigidas en diversas enfermedades, lo que ha llevado a un incremento en el nùmero de reacciones asociadas a su uso . En el texto se proponen una interesante clasificaciòn de las diferentes reacciones de hipersensibilidad en endotipos refiriéndose entonces a la respuesta inmunológica subyacente y en fenotipos como las características clínicas asociadas, esto con el fin de generar un enfoque pràctico para una toma de decisiones acertadas en el paciente y su manejo.
Para esto se tuvieron en cuenta biomarcadores, además de resultados de desensibilizaciones.
Las reacciones iniciales se presentaron en 4 patrones: tipo I reacciones (63%), reacciones de liberación de citoquinas (13%), mixta (21%), y reacciones retardadas tipo IV (3%).
En muchas de las reacciones puede existir una superposiciòn de los diferentes mecanismos. En las reacciones asociadas con infusiòn puede haber liberaciòn de citoquinas incluso en la primera oportunidad generando reacciones graves pero autolimitadas. En las reacciones de tipo I donde hay una sensibilizaciòn previa con la producción de IgE específica frente a el anticuerpo monoclonal los síntomas asociados llevan a una respuesta anafilàctica donde hay liberación de mediadores como histamina y triptasa. Las reacciones de tipo celular que se presentan de forma tardía, si bien son menos comunes es necesario tenerlas en cuenta.
La gravedad de los HSR se clasificó según la clasificación de Brown modificada: Grado I (leves) se limitaron a 1 sistema de órganos, típicamente piel
Grado II (moderadas) involucraron 2 o más sistemas de órganos sin cambios en la función vital.
Las reacciones de grado III (severas) incluyeron 1 o más sistemas de órganos con vital signos de cambios tales como hipotensión, desaturación de oxígeno, cierre de la garganta, convulsión o pérdida de conciencia.
La desensibilizaciòn surge como una herramienta importante y efectiva en los pacientes que han presentado reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato. En el artículo presenta una serie de desensibilizaciones exitosas con anticuerpos monoclonales y se sugieren algunos protocolos con medicamentos especìficos como en pembrolizumab.
ResponderEliminarLos protocolos de desensibilización consiste de 1 a 4 diluciones que pueden ir de 1/100, 1/10 y dosis completa, la administraciòn de las soluciones puede realizarse en 4,8,12 y hasta 16 pasos con intervalos de 15 minutos. Para los medicamentos de presentanciòn subcutanea puede realizarse protocolos de 7 pasos iniciando con dilución de 1/10 con intervalos de 30 minutos. De acuerdo a la reacción inicial registrada se puede considerar el uso de premedicaciòn 30 minutos previos
El prick test como mètodo diagnòstico en este tipo de reacciones tiene algunas limitaciones teniendo en cuenta el costo de los medicamentos para realizar las diluciones, aún no está estandarizado en qué oportunidades se debe realizar, sin embargo teniendo en cuenta el mecanismo subyacente podría ser de utilidad en las reacciones tipo I.
Este artículo ofrece una visión práctica respecto a la clasificaciòn de las reacciones de hipersensibilidad asociado a anticuerpos monoclonales, con un estudio retrospectivo que demuestra la efectividad y seguridad de los procesos de desensibilizaciòn, la incidencia de urticaria fue la manifestaciòn màs común y en algunos casos la ùnica manifestaciòn. Curiosamente, durante la desensibilización, se observó un cambio del tipo I a las reacciones de liberación de citoquinas. Aún no se establece el mecanismo subyacente que explique esta variable pero se cree que es posible que mejore con la preemedicaciòn.
El hallazgo de posibles biomarcadores aún no está establecido , se propone como posibilidad la triptasa que estaría elevada en las reacciones de tipo I mientras que la IL 6 en las reacciones por liberación citoquinas , sin embargo hacen falta más estudios para definir su utilidad.