A cohort study on the risk of lymphoma and skin cancer in users of topical tacrolimus, pimecrolimus, and corticosteroids (Joint European Longitudinal Lymphoma and Skin Cancer Evaluation – JOELLE study). Fecha: Miércoles 31 de octubre de 2018
A cohort study on the risk of lymphoma and skin cancer in users of topical tacrolimus, pimecrolimus, and corticosteroids (Joint European Longitudinal Lymphoma and Skin Cancer Evaluation – JOELLE study)
Authors:
Castellsague J1, Kuiper JG2, Pottegård A3, Anveden Berglind I4, Dedman D5, Gutierrez L1, Calingaert B6, van Herk-Sukel MP2, Hallas J3, Sundström A4, Gallagher AM5, Kaye JA7, Pardo C8, Rothman KJ7, Perez-Gutthann S1.
2 Department Research, PHARMO Institute for Drug Outcomes Research, Utrecht, the Netherlands.
3 Clinical Pharmacology and Pharmacy, Department of Public Health, University of Southern Denmark, Odense, Denmark.
4 Centre for Pharmacoepidemiology, Unit of Clinical Epidemiology, Department of Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
5 Clinical Practice Research Datalink, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, London, UK.
6 Department Epidemiology, RTI Health Solutions, Research Triangle Park, NC.
7 Department of Epidemiology, RTI Health Solutions, Waltham, MA, USA.
8 Pharmacovigilance Department, Astellas Pharma Europe B.V., Leiden, the Netherlands.
Abstract:
BACKGROUND:
There is a concern that topical tacrolimus and pimecrolimus, indicated for second-line treatment of atopic dermatitis, may increase the risk of lymphoma and skin cancer, particularly in children.
OBJECTIVE:
The aim of this study was to compare incidence rates (IRs) of lymphoma and skin cancer between new users of topical tacrolimus or pimecrolimus and users of moderate- to high-potency topical corticosteroids (TCSs) and untreated subjects.
METHODS:
This is a multicenter cohort study with frequency matching by strata of propensity scores in population databases in the Netherlands, Denmark, Sweden, and the UK. IR ratios (IRRs) were estimated using Mantel-Haenszel methods for stratified analysis.
RESULTS:
We included 19,948 children and 66,127 adults initiating tacrolimus, 23,840 children and 37,417 adults initiating pimecrolimus, 584,121 users of TCSs, and 257,074 untreated subjects. IRs of lymphoma per 100,000 person-years were 10.4 events in children and 41.0 events in adults using tacrolimus and 3.0 events in children and 27.0 events in adults using pimecrolimus. The IRR (95% confidence interval [CI]) for lymphoma, tacrolimus versus TCSs, was 3.74 (1.00-14.06) in children and 1.27 (0.94-1.71) in adults. By lymphoma type, the highest IRR was 3.17 (0.58-17.23) for Hodgkin lymphoma in children and 1.76 (95% CI, 0.81-3.79) for cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) in adults. For pimecrolimus versus TCSs, the highest IRR was 1.31 (95% CI, 0.33-5.14) for CTCL in adults. Compared with untreated subjects, adults using TCSs had a higher incidence of CTCL (IRR, 10.66; 95% CI, 2.60-43.75). Smaller associations were found between tacrolimus and pimecrolimus use and the risk of malignant melanoma or nonmelanoma skin cancer.
CONCLUSION:
Use of topical tacrolimus and pimecrolimus was associated with an increased risk of lymphoma. The low IRs imply that even if the increased risk is causal, it represents a small excess risk for individual patients. Residual confounding by severity of atopic dermatitis, increased monitoring of severe patients, and reverse causation could have affected the results.
DOI: https://doi.org/10.2147/CLEP.S146442
Asistentes: Dr. Ricardo Cardona, Dr. Carlos Chinchilla, Dra. Ruth Ramírez, Dra. Susana Diez, Dr. Jorge Sanchez, Catalina Lopez, Yurlani Gutierrez, Susana Uribe, Ana Calle, July Ospina, Luis Santamaría
ResponderEliminarRelatoría: Gloria Gil, Steven Abreu y Víctor Calvo
JUSTIFICACION: En el mundo medico existe preocupación, respecto al uso de tacrolimus y pimecrolimus tópico los cuales están indicados como tratamiento de segunda línea de dermatitis atópica en vista de que se han relacionado con cáncer de piel y linfoma cutáneo.
METODOLOGIA: estudio de cohorte multicéntrico realizado en Países bajos, Dinamarca, Suecia y Reino Unido usando revisión de bases de datos de varios centros médicos, y solo en algunos se usó la biopsia como método diagnóstico. Se evaluaron por 4 años los efectos a largo plazo de pimecrolimus y tacrolimus comparado con corticosteroides tópicos y no tratamiento, la población fueron niños menores de 18 años y adultos desde 2002 a 2011, los pacientes debían tener diagnóstico de dermatitis atópica , y descartaron previamente pacientes con cáncer. En cuanto a los corticosteroides tópicos se tuvieron en cuenta los pacientes que usaban de moderada y alta potencia El grupo que usaba corticosteroides tópicos se dividió por porcentajes de propensión para uso de inh de calcineurina, se seleccionaron al azar los usuarios de esteroides tópicos
Las variables para definir la propensión de uso de inh de calcineurina fueron: edad, sexo, año de ingreso a la cohorte, historia médica de uso de medicamentos, y frecuencia de uso de recursos médicos.
La cohorte control no usaba medicamentos y se parearon uno a uno con el grupo de corticosteroides tópicos.
Se consideró que la exposición de riesgo era 6 meses después de la exposición de la cohorte independientemente de si usó pimecrolimus o tacrolimus. El cálculo de la dosis acumulativa fue así: baja: <0.05 gr, media>0.05 – 0.1 g y alta >0.1 g
RESULTADOS
Para el diagnóstico de los desenlaces se usó el código cie 10, y en algunos casos biopsia, se consideraron los siguientes desenlaces: melanoma, cáncer de piel no melanoma, linfoma de célula t cutánea (LCTC) y linfoma hodking y no hodking
ANALISIS
Se realizó por medio del método de Mantel-Haenszel, en vista de que había poca información con respecto a la severidad de la dermatitis atópica se optó por usar como marcador de severidad la primera prescripción si fue por dermatólogo o no dermatólogo.
Se dividieron las poblaciones en 6 grupos de la siguiente manera
1. Los que iniciaron tacrolimus: 19948 niños y 66127 adultos
2. Los que iniciaron pimecrolimus: 26840 niños y 37417 adultos
3. Los que usaban corticosteroides y pasaron a tacrolimus: 79700 niños y 264482 adultos
4. Los que usaban corticosteroides y pasaron a pimecrolimus: 90268 niños y 149671 adultos
5. Los tratados con corticosteroides únicamente: 79245 niños y 257348 adultos
6. Los no tratados: 79040 niños y 257074 adultos
En el grupo de niños - tacrolimus no hubo aumento del riesgo para ningún cáncer excepto que hubo 5 linfomas, y el riesgo de cualquier linfoma fue mayor en el grupo de tacrolimus con respecto al grupo de corticosteroides con un IRRc de 3.74 (IC: 1-14.1)
ResponderEliminarEn adultos – tacrolimus hubo un aumento del riesgo de linfoma de célula t cutáneo (LCTC) con un IRC de 1.76 (0.81-3.79)
Niños-pimecrolimus uno desarrolló ca de piel no melanoma y hubo 3 linfomas, el IR por 100000 personas años fue de 0.9 para pacientes tratados con pimecrolimus y 0.3 en tratados con esteroides. No hubo aumento de tasa de riesgo de linfoma.
En adultos – pimecrolimus no hubo aumento del riesgo en ningún grupo melanoma, no melanoma y linfoma.
El IR para linfoma cutáneo y LCTC aumenta con la dosis del inhibidor de calcineurina.
DISCUSION
Aumento 4 veces la tasa de incidencia de linfoma en niños que inician tratamiento con tacrolimus en comparación con corticosteroides, aumento dos veces la tasa de incidencia de LCTC en adultos que usan tacrolimus o pimecrolimus en comparación corticosteroides, aumenta 10 veces la tasa de incidencia de LCCT en adultos que usan corticosteroides en comparación con sujetos no tratados. Esto sugiere un aumento muy significativo del riesgo si se compara tacrolimus con respecto a los no tratados. Sin embargo los intervalos de confianza de este estudio es muy amplio por lo que los resultados tienen poca precisión.
La incidencia de linfoma en población con dermatitis no tratada fue de 16.6 por 100000 personas año que es igual a la de la población general en un estudio del Reino Unido.
En la literatura se encuentran varios estudios que también dan como resultado un riesgo de linfoma derivado del uso de tacrolimus, sin embargo este es el primer estudio que se hace en niños y el más grande en adultos.
Hay clara evidencia de que el tacrolimus sistémico aumenta el riesgo de cáncer de piel en pacientes trasplantados. Con respecto al uso de inh de calcineurina este se puede producir efecto sistémico en especial cuando se absorbe de lesiones grandes graves o en niños.
LIMITACIONES DEL ESTUDIO
La gravedad de la dermatitis atópica se ha asociado con mayor riesgo de linfoma en algunos estudios, y la dermatitis atópica grave tiene más probabilidad de ser tratada con inh de calcineurina lo que sugiere un sesgo.
Se subestimó la precisión del diagnóstico dado que se utilizó fue información de registros médicos además, la determinación de la gravedad no fue medida adecuadamente, los valores de corte para definir la dosis acumulada de tacrolimus fueron muy bajos
La severidad de la dermatitis condujo además a un sesgo de monitoreo y vigilancia haciendo que estos pacientes les fuera más oportuno el diagnóstico de un posible cáncer, además hubo un sesgo
de causalidad inversa en vista de que pudo ser probable que algunos con linfoma de célula t cutáneo se diagnosticaran falsamente al inicio del estudio como dermatitis atópica
ResponderEliminarCONCLUSION
Aunque se encontró mayor tasa de linfoma en los pacientes usuarios de tacrolimus, la baja magnitud absoluta de los riesgos para linfoma y LCTC sugiere que incluso así el aumento en el riesgo observado sea causal, el riesgo para un paciente individual sería pequeño.
Apuntes epidemiológicos:
Asociación y Causalidad
Una de las preguntas importantes en la investigación en ciencias clínicas es determinar hasta qué punto dos o más fenómenos en salud ocurren conjuntamente o se relacionan, y posiblemente cuanto uno de ellos afecta a otro.
El trabajo de Cañadas G y colaboradores (2015) da un acercamiento de la causalidad y su relación con la correlación y asociación”; donde se describen algunas definiciones de causa, y algunas teorías filosóficas sobre la causalidad. Para revisar el presente artículo se puede acceder al siguiente enlace:
http://17jaem.semrm.com/aportaciones/n73.pdf
Frente al tema de inferencia causal en epidemiologia la autora Laura A. Rodríguez-Villamizar, por medio de un ensayo nos explica de una manera detallada y breve el desenvolvimiento histórico de la definición de causa para comprender el desarrollo del pensamiento y de los modelos de causalidad.
El anterior se puede acceder al siguiente link:
http://www.scielo.org.co/pdf/rsap/v19n3/0124-0064-rsap-19-03-00409.pdf
Para recordar el tema de medidas de asociación epidemiología, es interesante revisar un artículo del año 2017, publicado en la revista de Alergia de México acerca de la “Medición en epidemiología: prevalencia, incidencia, riesgo, medidas de impacto” del autor Arturo Fajardo-Gutiérrez. El articulo lo pueden revisar en el siguiente enlace:
http://www.scielo.org.mx/pdf/ram/v64n1/2448-9190-ram-64-01-00109.pdf