Approach to the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: similarities and differences between Europe and North America. Viernes 27 de septiembre
Approach to the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: similarities and differences between Europe and North America.
Authors: Torres MJ1,2, Romano A3,4, Celik G5, Demoly P6, Khan DA7, Macy E8, Park M9, Blumenthal K10, Aberer W11, Castells M12, Barbaud A13, Mayorga C#14, Bonadonna P#15.
1 Allergy Unit, National Network ARADyAL, IBIMA-Regional University Hospital of Malaga-UMA (Pavilion C), Plaza del Hospital Civil, 29009 Malaga, Spain.
2 BIONAND-Andalusian Centre for Nanomedicine and Biotechnology, Malaga, Spain.
3 Allergy Unit, Presidio Columbus, Rome, Italy.
4 IRCCS Oasi Maria S.S., Troina, Italy.
5 Department of Chest Diseases, Division of Immunology and Allergy, Ankara University School of Medicine, Ankara, Turkey.
6 Hôpital Arnaud de Villeneuve, University Hospital of Montpellier and Sorbonne Universités, UPMC Paris 06, UMR-S 1136, IPLESP, Equipe EPAR, 75013 Paris, France.
7 Department of Internal Medicine, Division of Allergy and Immunology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX USA.
8 Kaiser Permanente Health Care Program, San Diego, CA USA.
9 Mayo Clinic College of Medicine, Division of Allergic Diseases, Mayo Clinic, Rochester, MN 55905 USA.
10 Division of Rheumatology, Allergy and Immunology, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA USA.
11 Department of Dermatology, Medical University of Graz, Graz, Austria.
12 Division of Rheumatology, Immunology and Allergy, Brigham and Women's Hospital, Boston, MSA USA.
13 Sorbonne Universities, UPMC Univ Paris 06, Dermatology and Allergology Department, Tenon Hospital (AP-HP), 4 rue de la chine, 75020 Paris, France.
14 Allergy Unit, IBIMA-Regional University Hospital of Malaga-UMA (Pavilion C), Plaza del Hospital Civil, 29009 Malaga, Spain.
15 Allergy Unit, Azienda Ospedaliera Universitaria Intergrata of Verona, Verona, Italy.
Abstract
Drug hypersensitivity reactions (DHRs) affect an unknown proportion of the general population, and are an important public health problem due to their potential to cause life-threatening anaphylaxis and rare severe cutaneous allergic reactions. DHR evaluations are frequently needed in both ambulatory and hospital settings and have a complex diagnosis that requires a detailed clinical history and other tests that may include in vitro tests and in vivo procedures such as skin tests and drug provocation tests. Although over the years both European and U.S. experts have published statements on general procedures for evaluating DHRs, a substantial discordance in their daily management exists. In this review, we highlight both the differences and the similarities between the European and U.S.
PERSPECTIVES:
While a general consensus exists on the importance of skin tests for evaluating DHRs, concordance between Americans and Europeans exists solely regarding their use in immediate reactions and the fact that a confirmation of a presumptive diagnosis by drug provocation tests is often the only reliable way to establish a diagnosis. Finally, great heterogeneity exists in the application of in vitro tests, which require further study to be well validated.
Aproximación diagnostica de las reacciones e hipersensibilidad: diferencias y similitudes entre Europa y Norte América
ResponderEliminar2017
• 15% de las reacciones adversas a medicamentos son reaccione adversas mediadas inmunológicamente (hipersensibilidad)
• Solo se deben clasificar como reacciones alérgicas cuando se comprueba IgE, IgG o linf T
• Las reacciones de hipersensibilidad se clasifican en
o Inmediatas: IgE o IgG y mediadas por el complemento, 1-6h de la administración
Pueden afectar cualquier órgano, pero generalmente es la piel (urticaria, angioedema, anafilaxia)
o No inmediatas: ocurren por lo menos 1h después en pacientes sensibilizados pero usualmente después de varias horas o días y se asocian con IgG o linf T
Brotes benignos como urticaria y erupciones maculopapulares
Pueden presentarse (SCAR) serious cutaneous adverse reaccionsPEGA, NET/SJS, DRESS o DiHS (drug induced hipersensitivity síndrome.
• Impacto en el sistema de salud y manejo de los pacientes (costos y morbilidad)
• Gold: la provocación (observar 1-6h en reacciones IgE y 5d-semanas en las no inmediatas)
Pruebas cutáneas:
• Tanto en Europa como en USA estas son indispensables en la evaluación de reacciones de hipersensibilidad a medicamentos
• Guías europeas:
o Inmediatas a betalactámicos: se puede demostrar un mecanismo mediado por IgE por prick o intradérmico
o No inmediatas: parche o intradérmica con lectura tardia (indica mediación por linf T)
• USA:
o Prick positivo con sustancia no irritativa indica presencia de IgE especifica e indica riesgo significativo de anafilaxia y otras reacciones inmediatas menos graves
o No inmediatas: difiere de Europa
En Europa las reacciones no inmediatas se evalúan tanto con prick como intradérmica de lectura tardía (incluyendo NET/SJS, DRESS y PEGA)
Primero prick y si son negativos, intradérmica
En USA: los pricks y lecturas tardías de intradérmicas no se hace de rutina (poca información de la sensibilidad y porque las no inmediatas las maneja un dermatólogo que no hace pricks)
• Recientemente la EAACI y la ENDA publicaron un position paper en el cual solo pudieron recomendar concentraciones especificas para betalactámicos, medicamentos perioperatorios, heparinas, sales de platino y yodo
Betalactamicos:
• Reacciones inmediatas:
o Tanto en Eur como en USA: las pruebas cutáneas son el principal método diagnóstico de reacciones inmediatas a betalactamicos
o Bencilpenicilina: hacer prick con benzylpenicilloyl-poly-L- lisina (PPL), mezcla de determinantes menores (MDM: bencilpenicilina, bencilpenilloatoy bencilpeniciloato) y con bencilpenicilina como tal
o De acuerdo con las USpp (US practice parameters): el VPN de prick con los reactivos de penicilina se acerca al 100% mientras que el VPP es de 40-100%
o El prick con PPL y bencilpenicilina: adecuado VPN para alergia a bencilpenicilina pero no para amoxi u otros betalactámicos
o Si no se prueba PPL hay mal rendimiento porque la mayoría de pacientes alérgicos reaccionan con el determinante mayor
o Penicilinas semisintéticas:
Eur: amoxi, ampi: pruebas cutáneas a 20mg/mL mas PPL, MDM y bencilpenicilina
USA: el VPN de pruebas cutáneas con semisintéticas es desconocido y no hay consenso para la concentración. Se ha usado trihidrato de amoxi (4mg/mL).
• Se usa una provocación con amoxi si la cutánea con bencilpenicilina fue negativa
o Cuando se usan con inhibidor de la betalactamasa:
Eur: Pruebas cutáneas con el antibiótico y los componentes de la combinación
o Cefalosporinas:
Eur: la sospechosa, PPL, MDM y betalactámicos con cadenas laterales similares
• La concentración de cefalosporina recomendada tanto para prick como intradérmica es 2mg/mL (pero también dicen que pueden usar hasta 20mg/mL sin ser irritativo y mejorando la sensibilidad sin afectar la especificidad)
USA: No hay estandarización pero una cutánea positiva sin concentración irritativa sugiere la presencia de IgE
• Una cutánea negativa no descarta alergia porque el VPN no se sabe
o Aztreonam y carbapenémicos:
USA: igual que cefalosporinas
• Reacciones no inmediatas:
ResponderEliminaro Eur: prick e intradérmicos con lectura tardía (si prick negativo) con el sospechoso
La ID con lectura tardía tienen mejor sensibilidad con especificidad similar
o USA: Diagnosticarlo con la clínica
En reacciones graves: evitarlos
Si es urticaria o angioedemaevaluar reacción IgE mediada tanto al culpable como a cualquiera que se puede requerir en el futuro.
Brote maculopapular: pruebas cutáneas con penicilina y si es negativoprovocar
No betalactamicos:
• Eur y USA: pruebas cutáneas con concentraciones no irritantes no están estandarizadas
o Falsos positivos
• Eur: prick e ID lectura tardía
AINES:
• Eur y USA: la mayoría de las inmediatas no son mediadas por IgE sino que se relacionan con metabolismo aberrante del acidoaraquidónico
o Eur: cutáneas con pyrazolonas
o USA: no hay pyrazolonas y no se recomienda pruebas cutáneas con AINES
• En SNIUA: se puede hacer cutánea con el implicado
o Eur: los AINES no son tan irritativos y la especificidad es cerca al 95%. Para ID hasta 0.1mg/mL no son irritantes
• No inmediatas: prick e ID con lectura tardía: baja sensibilidad pero alta especificidad
• La lectura tardía de ID con metamizol es mas sensible que el prick
Agentes quimioterapéuticos:
• USA y Eur: pruebas cutáneas en reacciones inmediatas con quimioterapéuticos relacionados con sales de platinio (cisplatino, carboplatino y oxaliplatino)
o Eur: prick: carboplatino con 10mg/mL, oxaplatino 1mg/mL y cisplatino 1mg/mL (intradérmicos1, 0.1 y 0.1mg/mL)
Probablemente no son irritantes pero por preocupaciones de toxicidad, se puede usar dilución de 1/10.
• ID con carboplatino 10mg/mL puede causar necrosis cutánea
• Los prick casi siempre son negativos y no se recomiendan
Agentes perioperatorios:
• Eur y USA: pruebas cutáneas a todo lo expuesto
• NMBA y opioides pueden causar liberación de histamina no especifica (aumenta la posibilidad de falsos positivos, especialmente en ID)
• Se recomienda ID con un panel de NMBA par a descartar reactividad cruzada y alternativas
o USA: resalta la utilidad de pruebas cutáneas con tiopental, protamina, propofol y tintes azules
• No hay recomendaciones para la evaluación de reacciones no inmediatas excepto opiodes pero no hay consenso en el vehiculo ni concentracion
Anestésicos locales:
• USA: prick con el anestésico no diluido + ID
• Eur: anestésicos locales sin diluir para prick y para ID 1/10
• Hay reactividad cruzada entre tipo-ester pero no entre aminos--¿pruebas para identificar alternativas
• Para no inmediatas: ID con 1/10 y no diluido para prick
• USA: dermatitis de contacto prick
Contraste yodado:
• USA: no considera que el prick sea útil ya que la mayoría no son IgE mediadas, la mayoría son por mecanismo celular entonces no se indica ni prick ni ID
• Eur: recomiendan panel con contraste yodado para diagnosticar reactividad cruzada y alternativas
o No inmediatas: lectura tardía de ID y prick para aumentar la sensibilidad
o Prick no diluido con: gadolinio, tenciones azules y fluoresceína
o ID 1/10 (excepto para azul de metileno que es a 1/100)
Otros medicamentos:
• USA y Eur: pruebas cutáneas son útiles en la evaluación de reacciones de hipersensibilidad a insulina, esteroides y heparinas
• Eur: la importancia de evaluar las no inmediatas con prick e ID tardías
Pruebas in vitro
• La selección de los métodos depende de la sospeche de IgE o mediado por linf T y su disponibilidad para medicamentos específicos
• ENDA position paper: muchos pueden ayudar al dx pero pocos tuvieron por lo menos recomendación grado B
• NIAID (Instituto nacional de alergia y enfermedades infecciosas): recomienda in vitro en sospecha de IgE en inmediatas si las cutáneas no están disponibles o validadas.
Triptasa:
ResponderEliminar• Confirmar dx de anafilaxia en reacción inmediatas (especialmente si se toma la muestra 60-90min del inicio o si los síntomas son persistentes y máximo después2 de 24h)
IgE especifica:
• Basado en inmunoensayos
• El método mas usado: InmunoCAP: solo en algunos medicamentos como betalactámicos, NMBAs, clorhexidina y biológicos
• Sensibilidad:
o Betalactamicos: 0-50%
o NMBA: 44-92%
o Cetuximab: 68-92%
o Clorexidina: 91.6%
• Concordante y complementario con pruebas cutáneas pero las cuteaneas son mas sensibles
• Eur: InmunoCAP para diagnostico de inmediatas con betalactámicos, NMBA, clorhexidina y biológicos
o En reacciones graves hacerlo antes de las cutáneas
• US: solo penicilina esta validado pero sin concordancia con cutáneas (poca utilidad)
• Una IgE negativa no descarta alergia mediada por IgE
Prueba de activación de basófilos:
• Se basa en la determinación de citometría de flujo de la activación de basófilos posterior a la estimulación con el medicamento o sus metabolitos
• No hay protocolos estandarizados entre laboratorios
• Betalactamicos sensi: 22-55%, especi 79-96%
• NMBA: sensi 64-85.7%, especi 93-100% (especialmente alto con rocuronio)
• Bueno en fluoroquinolonas (sensi 36-71%, especi 86-100%) alto VPN útil para decidir si provocar
• Eur: recomienda el BAT en pacientes de alto riesgo
• USA: no hay estandarización. Si se hace debe hacerse antes de 1 año
• AINES: puede dar positivo en individuos sanos (disminuye la especificidad y VPN)
o No es útil en dx de hipersensibilidad no alérgica
Determinación de alelo-HLA:
• Riesgo asociado a algunos alelos de HLA y reacciones mediadas por linf T a:
o Abacavir, carbamacepina y alopurinol
• HLAB*57:01 se asocia a DRESS/DiHS inducido por abacavir
• HLAB*15:02: carbamacepina SJS/NET en asiáticos
• HLAB*58:01: DRESS y SJS/NET por alopurinol en asiáticos y caucásicos
Prueba de transformación de linfocitos
• Determina la proliferación de linf T especifica ante un estimulo con un medicamento
• El rendimiento es variable y deoende del medicamento
• Betalactámicos y anticonvulsivantes: sensi 60-70%, especi 85-93%
• El rendimiento también depende del tipo de reacción siendo mejor en MPE, FDE PEGA y DRESS y bajo en SJSJ
ELISpot (Enzyme-linked inmunosorbent spot)
• Mide la secreción por células de diversos mediadores ante el estimulo de medicamentos
• Aun no se recomienda
Provocaciones:
• Su objetivo es mas para excluir hipersensibilidad en historias poco sugestivas o para proveer alternativas
• USA: solo si la probabilidad de hipersensibilidad es baja y el contexto justifica el riesgo (no hay alternativa)
o También en pacientes con múltiples alergias a medicamentos y si su cuidado medico se afecta por una lista larga
o Una excepción es el EREA y ASA ya que no hay prueba cutánea o in vitro para diagnosticarla y la desensibilización con ASA es muy efectiva
o Si se requiere un dx definitivo se debe provocar
o Protocolos americanos usan 4-5 pasos
• Eur: usan 4-6 pasos
• Protocolos de betalactámicos para no inmediatas USA:
o Varían en dosis inicial y duración de la provocación
o Prefieren no hacerlo si no requiere AB
• Meta Eur: excluir y confirmar
• Meta USA: excluir en casos de baja sospecha