Does understanding endotypes translate to better asthma management options for all?. Martes 3 de septiembre
Does understanding endotypes translate to better asthma management options for all?
Authors: Custovic A1, Henderson J2, Simpson A3.
1 Department of Paediatrics, Imperial College London, London, United Kingdom; National Heart and Lung Institute, Imperial College London, London, United Kingdom. Electronic address: a.custovic@imperial.ac.uk.
2 MRC Integrative Epidemiology Unit, Population Health Sciences, Bristol Medical School, University of Bristol, Bristol, United Kingdom.
3 Division of Infection, Immunity and Respiratory Medicine, School of Biological Sciences, Faculty of Biology, Medicine and Health, University of Manchester, Manchester Academic Health Science Centre, Manchester, United Kingdom.
Abstract: Despite the development of novel treatments, improvement in the design of delivery devices, and new technologies for monitoring and improving adherence, the burden of asthma is not decreasing. Predicting an individual patient's response to asthma drugs remains challenging, and the provision of personalized treatment remains elusive. Although biomarkers, such as allergic sensitization and blood eosinophilia, might be important predictors of response to inhaled corticosteroids in preschool children, these relatively cheap and available investigations are seldom used in clinical practice to select patients for corticosteroid prescription. However, for the majority of patients, response to different treatments cannot be accurately predicted. One of the key factors preventing further advances is the reductionist view of asthma as a single disease, which is forcing patients with different asthma subtypes into a single group for empiric treatment. This inevitably results in treatment failures and, for some, an unacceptable risk/benefit ratio. The approach to asthma today is an example of the traditional symptom (diagnosis)-based, one-size-fits-all approach rather than a stratified approach, and our guidelines-driven management based on a unitary diagnosis might not be the optimal way to deliver care. The only way to deliver stratified medicine and find a cure is through the understanding of asthma endotypes. We propose that the way to discover endotypes, biomarkers, and personalized treatments is through the iterative process based on interpretation of big data analytics from birth and patient cohorts, responses to treatments in randomized controlled trials, and in vitro mechanistic studies using human samples and experimental animal models, with technological and methodological advances at its core.
¿La comprensión de los endotipos se traduce en mejores opciones de manejo del asma para todos?
ResponderEliminarPoco ha cambiado el manejo del asma en las últimas décadas. Los corticosteroides inhalados (ICS) generalmente se usan como un medicamento preventivo de primera línea, con la adición de agonistas β 2 para el alivio de los síntomas y / o antagonistas del receptor de leucotrienos (LRTA) como un medicamento controlador antiinflamatorio adicional, mientras que los corticosteroides orales son los pilar en el tratamiento de exacerbaciones agudas graves. Entre los niños asmáticos, la respuesta a los ICS y los LRTA varía sustancialmente, y una proporción considerable de pacientes no tiene una mejora o la mejora es limitada. Los corticosteroides se incluyeron en asma a mediados del siglo XX, con respuesta beneficiosa al tratamiento sistémico que data de principios de la década de 1950. Las preocupaciones sobre los efectos adversos asociados a los corticosteroides sistémicos estimularon el desarrollo de formulaciones inhaladas para minimizar estos efectos. Sin embargo, esta terapia fue cuestionada en 1956 por los resultados de un ensayo controlado con placebo realizado por el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, que encontró que el tratamiento con corticosteroides sistémicos en pacientes con asma crónica no tuvo una ventaja significativa sobre el placebo. Igualmente, el Dr. Harry Morrow Brown, en 1958 realizó un ensayo y trató a 90 pacientes con prednisolona oral, observó una marcada mejoría sintomática en 57, una respuesta parcial en 10 y ningún beneficio en los 23 pacientes. Una explicación plausible fue que estaba tratando 2 enfermedades diferentes caracterizadas por la capacidad de respuesta o no a los corticosteroides. Se centró en la presencia de eosinófilos en el esputo como posible factor diferenciador y descubrió que 63 de 67 pacientes que respondieron a prednisolona tenían muchos eosinófilos, mientras que aquellos que no respondieron al tratamiento no tenían ninguno, esto concluyó que: (1) la prednisolona es eficaz en el tratamiento del asma crónica, pero solo si el esputo contiene grandes cantidades de eosinófilos; (2) si los eosinófilos están ausentes en el esputo, la mejora es improbable y el uso de corticosteroides puede estar contraindicado; y (3) aunque los corticosteroides son efectivos en casos adecuados, el tratamiento "nunca hace más que suprimir el estado asmático". Este fue el primer ejemplo en pacientes asmáticos de utilizar un biomarcador para la estratificación de pacientes para predecir la respuesta al tratamiento, sin embargo, rara vez se usan en la práctica clínica para seleccionar pacientes para la prescripción corticosteroides.
Predecir las respuestas al tratamiento en niños en edad preescolar: En contraste con el tratamiento del asma en niños en edad escolar, generalmente no se recomienda la administración rutinaria de corticosteroides sistémicos o ICS para sibilancias recurrentes graves en la infancia, y varios ensayos controlados aleatorios (ECA) no han demostrado beneficios sobre el placebo en este grupo de edad. Sin embargo, estos tratamientos se usan ampliamente en la práctica clínica, en parte porque la experiencia clínica parece sugerir que al menos algunos niños pequeños parecen beneficiarse. Aún no está claro si esto refleja un efecto beneficioso de los ICS en un subgrupo o si es consecuencia de una trayectoria de síntomas fundamentalmente diferente entre algunos niños. Si la observación clínica sugiere que algunos lactantes con sibilancias recurrentes graves se benefician de los ICS, la falta de beneficio general en los ECA lleva a la conclusión lógica de que estos efectos podrían compensarse con efectos adversos en otro subgrupo. Por lo tanto, para adherirse al "primum non nocere"; (en primer lugar, no hacer daño), debemos detener el enfoque actual de "prueba y error"; e identificar los predictores de respuesta al tratamiento para facilitar la estratificación. Los datos son algo más claros para niños de 12 meses a 5 años. Un estudio importante reciente en este grupo de edad (el ensayo de Terapia Individualizada para el Asma en Niños Pequeños [INFANT]) investigó la relación entre los perfiles de respuesta a los medicamentos y las características fenotípicas y biomarcadores entre los pacientes que estaban en el paso 2 del tratamiento del asma. Los resultados sugirieron que hubo un subgrupo que se benefició del uso diario de ICS que se caracterizaron fenotípicamente por la sensibilización a alérgenos inhalantes y recuentos de eosinófilos en sangre de 300 / μL o más. Los resultados del ensayo INFANT reúnen la sensibilización alérgica y la eosinofilia sanguínea como biomarcadores importantes de respuesta a los ICS en niños en edad preescolar de 1 año o más, y sugeriríamos que cada niño debería tener estos biomarcadores antes de tomar la decisión sobre el comienzo del tratamiento. Sin embargo, está claro que estos 2 marcadores no capturan la complejidad total de las sibilancias preescolares y que la respuesta preferencial al tratamiento no podría haberse predicho para la mayoría de los niños.
ResponderEliminarUna proporción considerable de niños no presenta inflamación de la vía aérea eosinofílica, y los mecanismos que conducen a los síntomas en este grupo no se conocen bien. Los tratamientos como la azitromicina han sido probados en episodios agudos de síntomas similares al asma en niños de 1 a 3 años, y aunque los resultados iniciales parecen prometedores, los datos no pueden usarse para justificar el uso de azitromicina para las sibilancias problemáticas en este grupo de edad. Otro enfoque para tratar las sibilancias es usar LTRA. Los ECA de montelukast en niños preescolares con sibilancias recurrentes no demostraron superioridad de montelukast sobre placebo, pero la estratificación por el genotipo promotor de la araquidonato 5-lipoxigenasa (ALOX5) un gen que codifica la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis de cisteinil leucotrienos, sugirió que podría haber una ventaja terapéutica en un grupo de genotipo específico (ALOX5 / 5). Asma: diagnóstico y síntomas sin mecanismos claramente definidos. Después de varias décadas de mejora de los resultados del asma, la tasa de progreso se ha estancado. A pesar del desarrollo de nuevos tratamientos biológicos, el diseño mejorado de dispositivos de administración y las nuevas tecnologías para monitorear y mejorar la adherencia, la carga de asma no está disminuyendo. Uno de los factores clave que impiden nuevos avances es la visión reduccionista del asma como una enfermedad única, que todavía es común en la práctica clínica y los estudios de investigación. La Organización Mundial de la Salud define el asma como "una enfermedad caracterizada por ataques recurrentes de disnea y sibilancias, que varían en gravedad y frecuencia de persona a persona";. La mayoría de las pautas favorecen el uso adicional de pruebas objetivas para establecer el diagnóstico. El grupo de expertos comisionado por los Institutos Nacionales de Salud recomendó una evaluación multialérgica para definir la atopia como el biomarcador central para el asma. Los biomarcadores suplementarios incluyeron niveles de IgE totales y específicos de alérgenos, recuento de eosinófilos en esputo y sangre, fracción de óxido nítrico exhalado (FENO), entre otros. Sin embargo, la mayoría de las guías no las recomiendan y su uso en el diagnóstico de asma varía mucho entre los diferentes países, centros y especialidades.
ResponderEliminarLos avances tecnológicos recientes permiten la evaluación de la sensibilización con
ResponderEliminarmucho mayor detalle mediante el uso de diagnósticos resueltos por componentes (CRD),
que miden los niveles de IgE específica para un gran número de moléculas alergénicas.
El análisis de los patrones de respuestas de IgE a 112 moléculas alergénicas medidas
mediante el uso de una matriz CRD demostró una fuerte asociación entre el asma y la
sensibilización a un grupo de 27 componentes de origen vegetal, animal y fúngico. Otros
estudios investigaron los cambios temporales de las respuestas de IgE específicas de los
componentes y han demostrado que una trayectoria de inicio temprano de los
componentes de la grama y un complejo patrón de sensibilización longitudinal por ácaros
aumentaron el riesgo de asma. Un estudio reciente que aplicó el análisis de red a los
datos de la matriz multiplex CRD ha demostrado que el patrón de interacción entre la IgE
específica del componente predijo fuertemente el asma, lo que sugiere que podría ser
posible desarrollar algoritmos de interpretación que los médicos pueden usar para
predecir con precisión el riesgo de asma actual y futuro entre los niños sensibilizados.
El Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención del Reino Unido propuso un
algoritmo de diagnóstico para el asma infantil que incluye el uso secuencial de 4 medidas
de función pulmonar e inflamación (VEF 1 / CVF, reversibilidad del broncodilatador, valor
FENO, y variabilidad del flujo máximo). Hemos demostrado una deficiente relación entre
el algoritmo de diagnóstico y el asma, lo que genera dudas sobre su utilidad clínica en los
niños. Que la función pulmonar deficiente esté asociada con el asma está fuera de toda
duda, sin embargo, esto no se traduce en la utilidad de la espirometría en el diagnóstico
de asma o la estratificación de los pacientes. Un análisis más exhaustivo de la
espirometría podría ayudarnos a identificar patrones de fenotipo de obstrucción que
podrían ser mejores predictores de la gravedad e inestabilidad del asma en los niños.
En la práctica, la mayoría de los médicos toman una historia clínica sobre los síntomas
sugestivos, sobre las exacerbaciones y la respuesta a la medicación sin realizar más
pruebas. Luego se toma una decisión sobre si un paciente tiene asma, entre estos existe
una gran variabilidad de fenotipos secundarios, sin embargo, el tratamiento inicial
estándar es el mismo. Este enfoque está obligando a los pacientes con diferentes
subtipos de asma a un solo grupo para el tratamiento empírico, lo que provocará algunos
fracasos del tratamiento y, en algunos casos, una relación riesgo / beneficio inaceptable.
Enfoques tradicionales versus estratificados para el tratamiento del paciente: El
ResponderEliminarasma continúa siendo diagnosticado como si fuera una entidad homogénea, aunque la
evidencia muestra que diferentes mecanismos fisiopatológicos como lo reconoce y
demuestra el Dr. Marrow Brown hace más de 60 años, la consecuencia lógica de la
heterogeneidad del asma es que la eficacia y la seguridad de los diferentes
medicamentos para el asma variarán considerablemente entre los grupos de pacientes, y
que el tratamiento que podría ser efectivo en un grupo puede no tener efecto, o incluso
puede ser perjudicial en otros. Uno de los problemas que surge al interpretar los
resultados de los ECA, es que se usan datos grupales medios para comparar los efectos
de un medicamento con placebo u otro tratamiento y a menudo se pasa por alto a una
minoría de los participantes del estudio que no mejoran o que empeoran cuando usan un
medicamento en investigación.
Resultados del ensayo de la mejor terapia complementaria que brinda respuestas
efectivas (BADGER), que evaluó las respuestas diferenciales a 3 terapias intensificadas
(intensificación de ICS, de LABA o de LTRA) en niños con asma no controlada que
reciben baja dosis ICS es un buen ejemplo de la heterogeneidad de las respuestas al
tratamiento y los riesgos potenciales de depender de las respuestas grupales medias.
Aunque la terapia intensificada LABA fue la mejor respuesta más probable a nivel grupal,
muchos niños (aproximadamente la mitad) tuvieron mejores respuestas a la terapia
intensiva LTRA o ICS, sin características obvias que pudieran diferenciar de manera
precisa y reproducible respondedores; por lo tanto, la probabilidad de que la terapia
intensificadora LABA sea la mejor para cualquier paciente individual es aproximadamente
50/50.
Desagregación del asma
¿Puede la ciencia de datos facilitar el descubrimiento de endotipos, mecanismos y
terapias basadas en mecanismos? Existe un consenso creciente de que el asma es un
síndrome, un diagnóstico agregado que comprende varias enfermedades (endotipos) que
se caracterizan por mecanismos distintos. El término endotipo se refiere a un subtipo de
una afección compleja con mecanismos fisiopatológicos definidos que son distintos en
comparación con otros endotipos. Cuando esta definición de endotipos se aplica en asma,
todavía no se han descrito con certeza los endotipos "verdaderos", y el endotipado sigue
siendo "un trabajo en progreso". Es probable que las vías comunes subyacen a diferentes
endotipos, abarcando la mayoría (si no todas) las enfermedades relacionadas con el
asma. Los tratamientos, como los ICS, pueden dirigirse a estas vías comunes, y los
pacientes con diferentes endotipos pueden beneficiarse, con un rango de respuestas que
dependen de la contribución del mecanismo (o mecanismos) común al endotipo del
sujeto. Si un medicamento, como algunos de los nuevos productos biológicos, se dirige a
una vía específica para un endotipo, entonces solo aquellos que pertenecen a ese
endotipo se beneficiarán. Sin embargo, para avanzar, tendremos que encontrar una
manera de desagregar el asma en sus partes constituyentes y diferenciar los endotipos de
asma significativos a nivel poblacional e individual y descubrir sus mecanismos
específicos.
Se ha usado un enfoque para identificar subtipos de asma clínicamente significativos
ResponderEliminarutilizando técnicas basadas en datos libres de hipótesis que descubren patrones "ocultos";
estos métodos revelan una estructura oculta dentro de conjuntos de datos complejos,
pero es poco probable que los subgrupos derivados representen endotipos de asma
"verdaderos";. La elección de las características utilizadas en los algoritmos, las diferentes transformaciones de datos o los diferentes métodos pueden alterar drásticamente los resultados. Además, el número y tipo de grupos está influenciado por el tamaño de la
muestra, la frecuencia y el momento de la recopilación de datos, lo que afecta las
conclusiones del estudio. Puede haber una considerable heterogeneidad entre los sujetos
dentro de las clases que son homogéneos, lo que podría explicar las discrepancias entre
los diferentes estudios. Además, el mismo patrón de síntomas / variables entre diferentes
individuos no indica necesariamente que el mismo mecanismo subyacente sea responsable en todos ellos y los diferentes mecanismos no son excluyentes, y es posible que los pacientes con varios mecanismos puedan tener la enfermedad más grave.
¿Pueden los subtipos de enfermedades mejorar los estudios genéticos e identificar
nuevos objetivos terapéuticos? Un estudio de asociación de todo el genoma que utilizó un subtipo específico de asma de inicio temprano con exacerbaciones graves recurrentes identificó un nuevo gen, miembro de la familia relacionado con cadherina 3 (CDHR3), como un asociado de este subtipo específico, pero no del diagnóstico médico de asma. Este importante descubrimiento se realizó en un tamaño de muestra considerablemente más pequeño con un subtipo de asma mucho más preciso que el disponible en grandes consorcios internacionales, que no detectaron esta asociación. Por ejemplo, el estudio de asociación de genoma de asma
más grande hasta la fecha (el Consorcio Genético Transnacional del Asma) con un
tamaño de muestra mayor, no informaron asociación entre CDHR3 y "asma";, probablemente debido a la heterogeneidad fenotípica inherente a la definición de asma.
Los estudios mecanicistas que siguieron han sugerido que CDHR3 podría ser un receptor
para el rinovirus C, identificando esto como un objetivo terapéutico potencial.
El camino a seguir: "Ciencia de equipo" en lugar de "ciencia egoísta": La agrupación de datos de diferentes cohortes de nacimiento ha permitido evaluar la multimorbilidad del asma y las enfermedades alérgicas a lo largo de la vida, ampliar la diversidad de
ResponderEliminarexposiciones ambientales y aumentar el poder para detectar fenotipos clínicos o
biológicos, sus determinantes genéticos y ambientales, y sus interacciones. Existen
desafíos para reunir datos de diferentes estudios, por la heterogeneidad entre cohortes en
el momento de las mediciones, las tasas de abandono y la dirección y la magnitud del
sesgo de medición. Estos desafíos pueden abordarse mediante el uso de nuevos
algoritmos estadísticos para la armonización de datos de diversas cohortes e identificar la
heterogeneidad "útil" entre las cohortes. Además, aunque las cohortes de nacimiento
incluyen un gran número de participantes, la proporción con enfermedad grave es baja. La
mayoría de las cohortes no son intervencionistas, lo que limita las inferencias causales
que pueden extraerse. Se deben usar respuestas al tratamiento en ECA y
farmacogenómica para facilitar el descubrimiento de endotipos.
La aparición de productos biológicos puede proporcionar información de importancia
crítica para el descubrimiento de endotipos porque la identificación de "respondedores" al
tratamiento podría señalar las vías que causan la expresión de la enfermedad. Se debe
repensar la definición de "respuesta al tratamiento", que actualmente usan dominios
únicos, como la función pulmonar o las exacerbaciones.
Proponemos que reunir datos de diferentes estudios (cohortes de nacimiento, estudios de
pacientes y ECA) puede proporcionar información invaluable sobre los mecanismos de la
enfermedad, biomarcadores y predictores de riesgo futuro y respuesta al tratamiento. Esto
permitirá la triangulación para mejorar la inferencia causal. Para ser realmente útil, esto
debe combinarse con la interpretación biológica, que solo puede generarse en estudios
mecanicistas en modelos humanos y animales. Apoyamos la propuesta de que ningún
estudio de intervención (incluidos los ECA) debe financiarse o aprobarse sin incorporar la
investigación de mecanismos para generar datos para puntos finales mecanicistas. En
conjunto, esto apunta a la necesidad de integrar todos los pasos del proceso de
investigación. Los endotipos, los biomarcadores y los tratamientos personalizados se
descubrirán solo a través del proceso iterativo basado en la interpretación de "análisis de
big data" de la cohorte de pacientes y nacimientos con cuidadosos fenotipos clínicos y datos de múltiples ómicas, respuesta a tratamientos en ECA, estudios mecanísticos in vitro, utilizando muestras humanas y modelos animales experimentales in vivo, y el uso de avances tecnológicos y metodológicos en su núcleo. Tendremos que abordar el desafío
de formar equipos multidisciplinarios y considerar cómo reformar el sistema de
recompensas de la ciencia médica que actualmente favorece la ciencia egoísta sobre la
ciencia del equipo. Por lo tanto, ¿cuál es la respuesta a la pregunta planteada por este
artículo (¿La comprensión de los endotipos se traduce en mejores opciones de manejo
del asma para todos)? Todavía no, pero descubrir y comprender los endotipos del asma
es la única forma de pasar de los tratamientos basados en el diagnóstico a la medicina
estratificada basada en mecanismos.