Pruritus in allergy and immunology. Miércoles 4 de septiembre
Pruritus in allergy and immunology.
Authors: Yang TB1, Kim BS2.
1 Center for the Study of Itch, Washington University School of Medicine, St Louis, Mo; Division of Dermatology, Department of Medicine, Washington University School of Medicine, St Louis, Mo.
2 Center for the Study of Itch, Washington University School of Medicine, St Louis, Mo; Division of Dermatology, Department of Medicine, Washington University School of Medicine, St Louis, Mo; Department of Anesthesiology, Washington University School of Medicine, St Louis, Mo; Department of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine, St Louis, Mo. Electronic address: briankim@wustl.edu.
Abstract: Although evolutionarily conserved to expel ectoparasites and aid in the clearance of toxins and noxious environmental stimuli from the host, the type 2 immune response can become pathologic in the setting of a variety of allergic disorders. Itch can be a behavioral extension of type 2 immunity by evoking scratching and, in the setting of disease, can become chronic and thus highly pathologic as well. Classically, our understanding of itch mechanisms has centered around the canonical IgE-mast cell-histamine axis. However, therapies aimed at blocking the histaminergic itch pathway have been largely ineffective, suggesting the existence of nonhistaminergic itch pathways. Indeed, recent advances in itch biology have provided critical new insight into a variety of novel therapeutic avenues for chronic itch in the setting of a number of allergic disorders. Here we highlight how these new developments will likely inform the problem of pruritus in a variety of well-established and emerging conditions in the field of allergy.
KEYWORDS:
Allergic contact dermatitis; Janus kinase; Mas-related G protein–coupled receptor; atopic dermatitis; cytokine; eczema; histamine; itch; mast cell; neuroimmunology; prurigo nodularis; pruritus
Prurito en alergia e inmunología
ResponderEliminarTing-Lin B. Yang, MD, PhD,a,b and Brian S. Kim, MD, MTR
Clinical Reviews in Allergy and Immunology, 2019
• La respuesta Th2 se ha conservado evolutivamente para expulsar ectoparásitos y ayudar a despejar toxinas y estímulos ambientales nocivos
• Nuestro conocimiento del prurito se ha basado en mecanismos IgE-mastocitos-histamina, sin embargo los antihistamínicos no han sido muy efectivos para controlarlo lo que sugiere la existencia de diferentes mecanismos fisiopatológicos.
• Prurito crónico: >6 semanas. Se asocia a enfermedades inflamatorias de la piel como dermatitis atópica, malignidades (leucemias, linfomas), enfermedad renal o hepatobiliar, enfermedades endocrinas (hipertiroidismos y DM), desordenes neuropáticos primarios. Afecta el 15% de la población.
Prurito histaminérgico:
• Por medio de los receptores de alta afinidad de IgE se activan los mastocitos y se librea histamina
• Los mastocitos se degranulan cerca a las fibras sensitivas del prurito en la piel. La histamina se une a sus receptores en los axones terminales
• Esto promueve la apertura no especifica de canales catiónicos (TRPA1 y/o TRPV1) lo que resulta en la despolarización y activación del potencial de acción celular.
• Las señales del prurito viajan a través de fibras-C no mielínicas de conducción lenta hacia el cuerpo celular en el ganglio dorsal y luego al hasta dorsal de la medula espinal en el SNC y por último al cerebro.
Urticaria espontánea crónica:
• Habones que duran menos de 24hrs y frecuentemente migran
• Múltiples causas: reacciones alergícas, estímulos mecánicos, autoinmunidad o idiopático.
• La urticaria aguda se da por activación de IgE y luego de mastocitos y basófilos que liberan histamina.
• Cuando esta se cronifica, es mas difícil el manejo del prurito
• Los mastocitos también libera eicosanoides como PGD2 y leucotrieno C4, D4 y E2.
• Los antagonistas de receptores de leucotrienos no han sido superiores al placebo o antihistamínicos en el tratamiento de urticaria crónica espontánea. Sin embargo, la combinación de antagonistas de leucotrienos con antihistamínicos parece ser mas efectiva que los antihistamínicos solos.
• En el contexto de la urticaria crónica espontánea hay otros estímulos que pueden degranular los mastocitos por medio de receptores IgE como IgR y FceRI.
• Los antagonistas H1 continúan siendo la primera línea de tratamiento
• Los receptores implicados en el prurito son los H1 y H4 (este en prurito mas crónico).
• Estudios recientes demostraron mejoría del prurito sin efecto sobre los habones
• Los pacientes que no responden a antihistamínicos se benefician de Omalizumab, lo que sugiere que hay mediadores de mastocitos, diferentes a la histamina, implicados en el prurito
Dermatitis atópica:
ResponderEliminar• Además de lesiones cutáneas, estos pacientes presentar desregulación inmunológica, demostrado por eosinofilia periferia y aumento de los niveles de IgE.
• Es un factor de riesgo claro para el desarrollo de asma y alergias alimentarias
• Se ascia con aumento de citosinas epiteliales como la IL-25 y la IL-23y la TSLP (limfopoyetina estromas tímica)
• Esto resulta en un aumento de la producción de citosinas efectoras IL-4, IL-5 e IL-13
• A pesar de que la DA se asocia con aumento de la activación de mastocitos y liberación de histamina, los antihistamínicos son inefectivos en su tratamiento y por esto hay ensayos clínicos tratando de identificar el efecto de anti H4
• La primera citosina inductora de prurito es la IL-31
• Hay ensayos clínicos en fase 2 con nemolizumab (un anti IL-31)
• Adicionalmente citosinas epiteliales como TSLP e IL-33 también han demostrado efectos pruriginosos por lo que también hay ensayos clínicos con tezepelumab (anti-TSLP) y etokimab (anti-IL33)
• Dupilumas es el primer monoclonal aprobado por la FDA para el tratamiento de la DA, tiene como objetivo el receptor alfa para IL4
• La IL4 e IL13 no actúan como pruriginogenos sino que regulan las neuronas para producir hipersensibilidad a sustancias productoras de prurito
• Hay también ensayos clínicos con tralokinumab (anti IL13)
• En los linfocitos, muchas citosinas que se asocian con la DA son dependientes de la JAK (transductor de señal y activador de factores de transcripción)
• Hay inhibidores de la JAK tanto tópicos (tofacitinib, JTE-052 y ruxolitinib) como sistémicos (upadacitinib). Todos han demostrado buenos resultados hasta el momento
• En resumen, se asocian a prurito en DA: IL 4, 13, 31, 33 y TSLP.
Prurigo Nodular:
• Se describe como una neurodermatosis (el prurito causa el brote)
• Los nódulos se distribuyen simétricamente en las superficies extensoras de las extremidades y el torso (sitios donde el paciente alcanza a rascarse)
• Se presenta en enfermedades sistémicas como la enfermedad renal crónica y VIH.
• 50% de los pacientes tienen enfermedades atópicas
• Tanto el PN como la DA se asocian con hiperqueratosis e inflación dérmica con infiltrados linfociticos, de neutrófilos, mastocitos y eosinofilos. Ambas condiciones se han asociado a aumentos de IL-31 en las lesiones. Las lesiones tienen aumento en la densidad de fibras nerviosas.
• Es probable que el PN responda a los manejos que se están estudiando para la DA dada la similitud de los hallazgos histológicos y de citosinas implicadas.
• En el momento el nemolizumab estan en fase 2
• El KLP-716 esta en estudios (antagonista de receptores M de oncotstaina que limitaría la señalización de la Il-31
ResponderEliminar• Una seria de casos reportó que el manejo con dupilumab disminuyó el prurito y el tamaño de las lesiones después de 12 semanas en los 3 pacientes descritos.
• EL antagonista del receptor de neurokinina 1 (serlopitant) que bloque ala unión de la sustancia P con su receptor esta en fase 2 con resultados prometedores
Prurito crónico de origen desconocido:
• Pueden tener aumento de los eosinófilos en la dermis y en sangre, y leve aumento de niveles de IgE
• Generalmente no tienen historia de enfermedad atópica
• No hay medicamento aprobados por la FDA
• Se hipotetiza que estos pacientes tienen disfunción sensorial neuronal que potencia la inflación tipo 2, con base en eso examinaron pacientes refractarios al tratamiento inmunosupresor y antinflamatorio y vieron si respondían al tratamiento con neuromodulacion con inhibidores JAK (tafacitinib) y encontraron que si.
Dermatitis de contacto alérgica:
• Reacción de hipersensibilidad tipo IV no depende de anticuerpos sino en respuesta TH1
• Luego de evitar el alérgeno la resolución puede tardar 6 semanas o mas y aque los alérgenos pueden estar presentes en la piel por 3 semanas.
• Esteroides sistémicos y tópicos sirven para el evento agudo
• A largo plazo se pueden usar inhibidores de la calcineurina y/o ciclosponrina, micofenlato y terapia con luz.
• Los antihistamínicos son inefectivos
• En un modelo murino con dermatitis inducida por hiedra venenosa, se demostró que un mediador clave en el prurito fue la IL-33
• El prurito de la dermatitis de contacto alérgica es dependiente de Mrgprb2 (media activación de mastocitos independiente de IgE)