The clinical benefit of mepolizumab replacing omalizumab in uncontrolled severe eosinophilic asthma. Fecha: Viernes 10 de mayo
The clinical benefit of mepolizumab replacing omalizumab in uncontrolled severe eosinophilic asthma
Authors:
Kenneth R. Chapman Frank C. Albers Bradley Chipps Xavier Muñoz Gilles Devouassoux Miguel Bergna Dmitry Galkin Jay Azmi Dalal Mouneimne Robert G. Price Mark C. Liu
Abstract:
BackgroundMepolizumab and omalizumab are treatments for distinct but overlapping severe asthma phenotypes.
Objective
To assess if patients eligible for both biologics but not optimally controlled with omalizumab experience improved asthma control when switched directly to mepolizumab.
Methods
OSMO was a multicenter, open‐label, single‐arm, 32‐week trial in patients with ≥2 asthma exacerbations in the year prior to enrollment, despite receiving high‐dose inhaled corticosteroids and other controller(s), plus omalizumab (≥4 months). At baseline, patients with blood eosinophil counts ≥150 cells/μL (or ≥300 cells/μL in the prior year) and an Asthma Control Questionnaire (ACQ)‐5 score ≥1.5 discontinued omalizumab and immediately commenced mepolizumab 100 mg subcutaneously every 4 weeks. Endpoints included change from baseline in ACQ‐5 score (primary), St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) score and the proportions of ACQ‐5 and SGRQ responders, all at Week 32, and the annualized exacerbation rate over the study period.
Results
At Week 32 (intent‐to‐treat population [n=145]), the least squares (LS) mean changes (standard error [SE]) in ACQ‐5 and SGRQ total scores were ‐1.45 (0.107) and ‐19.0 (1.64) points; with 77% and 79% of patients achieving the minimum clinically important differences (ACQ‐5: ≥0.5 points; SGRQ: ≥4 points), respectively. The annualized rate of clinically significant exacerbations was 1.18 events/year, a 64% reduction from 3.26 events/year during the previous year. Safety and immunogenicity profiles were consistent with previous trials.
Conclusion
After directly switching from omalizumab to mepolizumab, patients with uncontrolled severe eosinophilic asthma experienced clinically significant improvements in asthma control, health status and exacerbation rate, with no tolerability issues reported.
DOI: https://doi.org/10.1111/all.13850
OSMO fue un ensayo multicéntrico, de etiqueta abierta, de un solo brazo, de 32 semanas en pacientes con ≥2 exacerbaciones de asma en el año anterior a la inscripción, a pesar de haber recibido corticosteroides inhalados en dosis altas y otros controladores, más omalizumab (≥4 meses). Al inicio del estudio, los pacientes con recuento de eosinófilos en sangre ≥150 células / μL (o ≥300 células / μL en el año anterior) y un cuestionario de control de asma (ACQ) ‐5 puntuación ≥1.5 suspendieron omalizumab e inmediatamente comenzaron INICIARON mepolizumab 100 mg por vía subcutánea cada 4 semanas. Los puntos finales incluyeron el cambio desde la línea de base en la puntuación ACQ-5 (primaria), la puntuación del Cuestionario Respiratorio de (SGRQ) y las proporciones de los respondedores ACQ-5 y SGRQ, todos en la Semana 32, y la tasa de exacerbación anual durante el período de estudio.
ResponderEliminarEl objetivo primario de este estudio fue identificar pacientes con asma eosinofílica grave tratados con omalizumab cuya enfermedad no fue controlada de manera óptima, y evaluar, cualquier mejoria en el control del asma después de un cambio de omalizumab a mepolizumab sin un periodo libre de manejo.
Tras una fase de preselección, que se produjo durante un período de 2 semanas, los pacientes asistieron a una visita de selección (visita 1) para evaluar la elegibilidad para el estudio. Los pacientes elegibles entraron en un periodo 1-4 semanas de ejecución, durante el cual se evaluó su elegibilidad. Toda la terapia de mantenimiento incluido el omalizumab, se continuó durante todo el período inicial. En la visita 2, los pacientes suspendieron el tratamiento con omalizumab y cambiaron a mepolizumab 100 mg por vía subcutánea cada 4 semanas durante 32 semanas (dosis final, semana 28), con excepción de omalizumab, los pacientes continuaron con sus terapias de mantenimiento en dosis inalteradas a lo largo del periodo de estudio.
Los pacientes elegibles tenían ≥12 años de edad (o ≥18 años de edad,), con diagnóstico médico de asma durante ≥2 años, un recuento de eosinófilos en sangre periférica ≥150 células / µL en la Visita 1, o ≥300 células / µL en los 12 meses antes de la Visita 1. Todos los pacientes tenían usaban corticoides inhalados dosis altas 12 meses antes de la Visita 1, más un controlador con o sin mantenimiento de corticosteroides orales. Se consideró que los pacientes tenían control subóptimo con omalizumab si tenían un Cuestionario de Control de Asma-5 (ACQ-5) ≥1.5 en las visitas 1 y 2 y un historial de ≥2 exacerbaciones que hubiesen requerido tratamiento con SCS (corticoide intramuscular, intravenoso u oral) en los 12 meses previos a la visita 1, a pesar del tratamiento con omalizumab durante al menos 4 meses. Para los pacientes que reciben omalizumab durante ≥8 meses, al menos 1 exacerbación debia haber ocurrido en el tratamiento.
El criterio de valoración principal fue el cambio medido desde el inicio en la semana 32 en la puntuación ACQ-5. La diferencia mínima clínicamente importante (MCID) en la puntuación ACQ-5 se ha establecido en 0.5. Los puntos finales secundarios fueron el cambio medido desde el inicio en la Semana 32 en puntuación del cuestionario respiratorio (SGRQ), frecuencia de exacerbaciones de asma clínicamente significativas durante el período de estudio de 32 semanas, y la proporción en la semana 32 del recuento de eosinófilos en sangre. Los puntos finales adicionales incluyeron el porcentaje de pacientes que lograron una reducción de ≥0.5 puntos desde el inicio en la puntuación ACQ-5, el porcentaje de pacientes que logró una reducción de ≥4 puntos de línea de base en el puntaje total SGRQ, y el cambio promedio desde la línea de base en pre- y post- broncodilatador FEV 1, todo en la semana 32. También evaluaron la frecuencia de exacerbaciones que requirieron una visita u hospitalización en la sala de urgencias durante el período de estudio de 32 semanas, la respuesta a la terapia clasificada por el paciente y el clínico, y el cambio medido desde el inicio en el cuestionario de satisfacción con el tratamiento para medicamentos (TSQM-9).También se evaluaron los niveles de biomarcadores inflamatorios.
ResponderEliminarEl estudio aplicó dos modelos para evaluar la eficacia del medicamento; un análisis de medidas repetidas por medio de un modelo mixto para los cuestionarios, los recuentos de eosinófilos en sangre y las pruebas de función pulmonar, como variables de naturaleza cuantitativa. Y un segundo modelo de ecuaciones de estimación generalizadas (GEE) asumiendo una distribución binomial negativa con una covariable del período de tratamiento para los datos de exacerbaciones como variable categórica. Adicionalmente se realizaron pruebas post hot para analizar subgrupos en pacientes que recibieron o no recibieron SOC de mantenimiento al inicio del estudio, y en pacientes que experimentaron ≥2 exacerbaciones durante el período de tratamiento.
En total, 206 pacientes, se incluyeron en el estudio omalizumab, de los cuales 145 se cambiaron a mepolizumab y fueron incluidos en la población de intención a tratar. Siete pacientes (5%) se retiraron del estudio y dos pacientes adicionales (1%) se retiraron del producto en investigación (mepolizumab) debido a efectos adversos, pero completó el estudio.
ResponderEliminarEn general, 124 pacientes (86%) experimentaron un evento adverso durante el tratamiento. El más frecuente cefalea (28%) e infección viral del tracto respiratorio superior (17%). Dieciséis pacientes (11%) experimentaron un SAE en tratamiento, de los cuales 7 (5%) experimentaron asma empeoramiento Estos siete pacientes no mostraron ninguna característica clínica común, y todos prueba negativa para ADAs. Los EA fueron comparables en las primeras 16 semanas del estudio, y en las segundas 16 semanas del estudio, cuando se anticipa que el omalizumabya no estaba presente en sangre. Once pacientes (8%) dieron positivo para ADA, de los cuales uno presentó ADA-positivo antes de comenzar el tratamiento con mepolizumab. Todos los pacientes presentaron resultados negativos para anticuerpos neutralizantes.
Pacientes con asma eosinofílica grave no controlados de manera óptima con omalizumab experimentaron un beneficio clínicamente significativo en el control del asma después de un cambio directo de omalizumab a mepolizumab. A lo largo del período de estudio, la media LS ajustada cambia en ACQ- puntuación fue sustancialmente mayor que el MCID de 0.5 puntos, demostrando un significativo mejora sobre dos estimaciones históricas de control de placebo. Casi la mitad de la población de estudio (45%) logró una puntuación ACQ-5 de <1.5 en la semana 32. Los pacientes mostraron mejoras clínicamente significativas en la función pulmonar y el estado de salud, con un 79% de pacientes que experimentaron una mejora de ≥ 4 puntos en el puntaje total de SGRQ en la semana 32.
Todos los puntos finales de eficacia demostraron una respuesta temprana, con resultados casi máximos dentro de las 8-12 semanas. Las mejoras se mantuvieron durante el período de estudio mostrando que no hay evidencia de beneficio adicional cuando ambos productos biológicos estan en el sistema inmune de los pacientes, ni una disminución de los beneficios con la depuración del omalizumab. Las mejoras en varios puntos finales continuaron aumentando hasta la semana 32. Aunque las mejoras en FEV pre y post broncodilatador superaron el MCID de 100 ml, se esperaban mayores mejoras en el FEV. Esto puede ser debido FEV 1, es un valor medido, puede no reflejar mejoras en los síntomas y el control del asma que son percibidas por pacientes con asma grave / refractaria, creando una disociación entre la función pulmonar, control de síntomas asmáticos y riesgo de exacerbaciones. También es posible que los pacientes con un asma tan grave y prolongada tengan remodelamiento de la vía aérea, limitando su capacidad para mejorar la espirometría; a pesar de cambiar a los pacientes de un biológico a otro sin un período de acalaramiento, la seguridad y los perfiles de inmunogenicidad de mepolizumab durante este estudio fueron similares a los de la ensayos en pacientes con asma eosinofílica severa.
Los resultados mostraron una disminución significativa en el recuento de eosinófilos en sangre periférica después de cambiar de omalizumab a mepolizumab, y una disminución asociada en marcadores de la actividad de los eosinófilos (proteína catiónica eosinofílica y derivados de eosinófilos neurotoxina). Esta rápida disminución es consistente con estudios previos de mepolizumab, y refleja la acción directa y el compromiso objetivo de mepolizumab en el factor de supervivencia eosinófilo, IL-5. Este estudio ha demostrado que el mepolizumab es un tratamiento relevante como opción en pacientes con asma eosinofílica grave que no responde a altas dosis de ICS y omalizumab, y que los médicos pueden sustituir un biológico por otro para mejorar resultados clínicos.