Inhaled Combined Budesonide-Formoterol as Needed in Mild Asthma. Fecha: Viernes 31 de mayo
Inhaled Combined Budesonide-Formoterol as Needed in Mild Asthma
Authors:
O'Byrne PM1, FitzGerald JM1, Bateman ED1, Barnes PJ1, Zhong N1, Keen C1, Jorup C1, Lamarca R1, Ivanov S1, Reddel HK1.
1 From the Firestone Institute for Respiratory Health, St. Joseph's Healthcare and Department of Medicine, Michael G. DeGroote School of Medicine, McMaster University, Hamilton, ON (P.M.O.), and the Institute for Heart and Lung Health, University of British Columbia, Vancouver (J.M.F.) - both in Canada; the Division of Pulmonology, Department of Medicine, University of Cape Town, Cape Town, South Africa (E.D.B.); Airway Disease Section, National Heart and Lung Institute, Imperial College, London (P.J.B.); State Key Laboratory of Respiratory Diseases, First Affiliated Hospital, Guangzhou Medical University, Guangzhou, China (N.Z.); AstraZeneca Research and Development, Gothenburg, Sweden (C.K., C.J., S.I.); AstraZeneca Research and Development, Barcelona (R.L.); and Woolcock Institute of Medical Research, University of Sydney, Sydney (H.K.R.).Abstract:
BACKGROUND:
In patients with mild asthma, as-needed use of an inhaled glucocorticoid plus a fast-acting β2-agonist may be an alternative to conventional treatment strategies.
METHODS:
We conducted a 52-week, double-blind trial involving patients 12 years of age or older with mild asthma. Patients were randomly assigned to one of three regimens: twice-daily placebo plus terbutaline (0.5 mg) used as needed (terbutaline group), twice-daily placebo plus budesonide-formoterol (200 μg of budesonide and 6 μg of formoterol) used as needed (budesonide-formoterol group), or twice-daily budesonide (200 μg) plus terbutaline used as needed (budesonide maintenance group). The primary objective was to investigate the superiority of as-needed budesonide-formoterol to as-needed terbutaline with regard to electronically recorded weeks with well-controlled asthma.
RESULTS:
A total of 3849 patients underwent randomization, and 3836 (1277 in the terbutaline group, 1277 in the budesonide-formoterol group, and 1282 in the budesonide maintenance group) were included in the full analysis and safety data sets. With respect to the mean percentage of weeks with well-controlled asthma per patient, budesonide-formoterol was superior to terbutaline (34.4% vs. 31.1% of weeks; odds ratio, 1.14; 95% confidence interval [CI], 1.00 to 1.30; P=0.046) but inferior to budesonide maintenance therapy (34.4% and 44.4%, respectively; odds ratio, 0.64; 95% CI, 0.57 to 0.73). The annual rate of severe exacerbations was 0.20 with terbutaline, 0.07 with budesonide-formoterol, and 0.09 with budesonide maintenance therapy; the rate ratio was 0.36 (95% CI, 0.27 to 0.49) for budesonide-formoterol versus terbutaline and 0.83 (95% CI, 0.59 to 1.16) for budesonide-formoterol versus budesonide maintenance therapy. The rate of adherence in the budesonide maintenance group was 78.9%. The median metered daily dose of inhaled glucocorticoid in the budesonide-formoterol group (57 μg) was 17% of the dose in the budesonide maintenance group (340 μg).
CONCLUSIONS:
In patients with mild asthma, as-needed budesonide-formoterol provided superior asthma-symptom control to as-needed terbutaline, assessed according to electronically recorded weeks with well-controlled asthma, but was inferior to budesonide maintenance therapy. Exacerbation rates with the two budesonide-containing regimens were similar and were lower than the rate with terbutaline. Budesonide-formoterol used as needed resulted in substantially lower glucocorticoid exposure than budesonide maintenance therapy. (Funded by AstraZeneca; SYGMA 1 ClinicalTrials.gov number, NCT02149199 .).
DOI: 10.1056/NEJMoa1715274
BUDESONIDA - FORMOTEROL COMBINADO INHALADO A NECESIDAD EN ASMA LEVE
ResponderEliminarEl 50 a 75% de pacientes con asma leve son manejados con medicamentos de rescate (β2 de acción corta [SABAs]) utilizados a necesidad o con dosis bajas de glucocorticoide inhalado o antagonista de los receptores de leucotrienos, como medicamentos de control. Los síntomas pueden no ser molestos, pero la inflamación de las vías respiratorias persiste, y siguen teniendo riesgo de exacerbaciones y muerte relacionada con el asma.
Las guías recomiendan que adultos y adolescentes usen glucocorticoides inhalados diariamente a dosis bajas como terapia de mantenimiento para reducir la inflamación de vías respiratorias, los síntomas y el riesgo de exacerbaciones. Sin embargo, en la práctica clínica, la mala adherencia, en particular a glucocorticoides inhalados, es un problema en todos los niveles de gravedad del asma, llevando a un tratamiento inferior de la inflamación subyacente y mayor riesgo de exacerbaciones. En paralelo, los pacientes confían en SABA por el alivio de los síntomas, pero los SABA no tratan la inflamación ni protegen contra exacerbaciones; de hecho, un mayor uso de SABA está asociado con un mayor riesgo de exacerbación.
Una estrategia para abordar estos problemas es el uso de una combinación de un agonista β2 de acción rápida y un glucocorticoide inhalado a necesidad. Este enfoque ha demostrado ser efectivo con beclometasona y SABA en pacientes con asma leve y moderada. Los objetivos del ensayo Symbicort dado a necesidad en asma leve (SYGMA) 1 fueron evaluar, en pacientes con asma leve, la eficacia y seguridad a largo plazo de la budesonida-formoterol utilizada a necesidad, medida electronicamente por semanas con asma controlada y tasa de exacerbaciones graves, en comparación con la terbutalina utilizada a necesidad o terapia de mantenimiento con budesonida.
MÉTODOS
DISEÑO DE PRUEBA
Ensayo doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos, de 52 semanas, fase 3, que evaluó la eficacia y la seguridad de la budesonida-formoterol (200 μg de budesonida y 6 μg de formoterol; Symbicort Turbuhaler, AstraZeneca) utilizado a necesidad, en comparación con la terbutalina (0,5 mg; Turbuhaler terbutalina, AstraZeneca) utilizada a necesidad y con budesonida dos veces al día (200 μg; Pulmicort Turbuhaler, AstraZeneca) más terbutalina (0,5 mg) utilizada a necesidad.
PACIENTES
Pacientes de 12 años o más, con diagnóstico clínico de asma al menos 6 meses antes, eran elegibles si el investigador indicaba que necesitaban tratamiento paso 2 de GINA para los 30 días antes de la visita 2. En el ensayo se dividieron los pacientes en 2 subgrupos, subgrupo 1: pacientes que no se controlan en tratamiento con SABA a necesidad, y subgrupo 2: pacientes con asma bien controlada mientras están recibiendo terapia de mantenimiento con glucocorticoides inhalados o antagonista de receptor de leucotrienos más SABA a necesidad.
TRATAMIENTO DE ENSAYO
ResponderEliminarLos pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de tres regímenes: placebo dos veces al día más terbutalina usado a necesidad: grupo de terbutalina; placebo dos veces al día más budesonida-formoterol utilizados a necesidad: grupo budesonida-formoterol; o budesonida dos veces al día más terbutalina utilizada a necesidad: grupo de mantenimiento con budesonida. Durante el ensayo, los pacientes con exacerbaciones o con un mal control del asma se les permitió recibir tratamiento adicional con budesonida abierta (200 μg dos veces al día durante 2 a 4 semanas o más) a discreción del investigador. Se usó un diario electrónico para registrar el flujo espiratorio máximo de la mañana y la noche, los síntomas del asma y los despertares nocturnos debidos al asma.
PUNTOS FINALES Y EVALUACIONES
El objetivo principal fue mostrar que la budesonida-formoterol utilizada a necesidad fue superior a la terbutalina utilizada a necesidad en términos de control de síntomas del asma, medida según las semanas registradas electrónicamente con asma bien controlada. Los objetivos secundarios incluyeron mostrar la no inferioridad de budesonida-formoterol utilizada a necesidad para la terapia de mantenimiento con budesonida con respecto a las semanas registradas electrónicamente con asma bien controlada, comparar las tasas y el tiempo con la primera exacerbación grave y las tasas y el tiempo hasta la primera exacerbación moderada a grave en el grupo de budesonida-formoterol versus el grupo de terbutalina y versus el grupo de mantenimiento de budesonida. Las descripciones de otros puntos finales de eficacia secundaria, incluyendo el cuestionario de control de asma (ACQ-5) con una diferencia mínima clínicamente importante de 0,5 unidades y el cuestionario de calidad de vida en asma (AQLQ) con diferencia mínima clínicamente importante es de 0,5 unidades. La seguridad se evaluó según el tipo, la incidencia y la gravedad de eventos adversos y mediante el monitoreo de los signos vitales.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
El tamaño de la muestra se estimó en 3750 pacientes. Estimaron que 625 pacientes por grupo de tratamiento y por subgrupo proporcionarían al ensayo una potencia de al menos el 95%. La variable primaria, las semanas registradas electrónicamente con asma bien controlada, se analizó mediante un modelo de regresión logística de medidas repetidas. El modelo utiliza una estructura de correlación intercambiable. Los cocientes de probabilidades (OR) promediados durante el período de 52 semanas y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% se derivaron del modelo. La comparación del tratamiento primario fue la budesonida-formoterol utilizada a necesidad y la terbutalina utilizada a necesidad (prueba de superioridad; el objetivo primario), y la comparación secundaria fue la budesonida-formoterol utilizada a necesidad frente a la terapia de mantenimiento con la budesonida (prueba de no inferioridad; el objetivo secundario). Se realizó un procedimiento de prueba jerárquica, probando primero la comparación de budesonida-formoterol utilizada a necesidad y la terbutalina utilizada a necesidad y luego pasando a la prueba de la budesonida-formoterol utilizada a necesidad frente a la budesonida dos veces al día más la terbutalina necesaria si el resultado de la prueba anterior fue significativo.
RESULTADOS
ResponderEliminarPACIENTES
De los 5721 pacientes que se reclutaron, 3849 fueron aleatorizados: 1280 al grupo de terbutalina, 1279 al grupo de budesonida-formoterol y 1290 al grupo de mantenimiento de budesonida. En total, 3836 pacientes tenían datos que podían evaluarse para el análisis completo y los conjuntos de datos de seguridad, y 3363 pacientes (87.4%) completaron el ensayo. Al ingresar al ensayo, los participantes tenían síntomas de asma no controlados (ACQ-5 promedio, 1.54) y una reversibilidad broncodilatadora promedio de 15.4%. La limitación del flujo de aire fue leve (FEV1 basal promedio pre-broncodilatador 84% del predicho). En el año anterior a la inscripción, el 19,7% de los pacientes había tenido una exacerbación grave. Los grupos de tratamiento estaban bien equilibrados, sin diferencias relevantes. Los subgrupos según el tratamiento previo tenían características similares al inicio del estudio, excepto que los pacientes en el subgrupo 2 tenían una función pulmonar ligeramente más alta que los del subgrupo 1.
RESULTADO DE LA EFICACIA PRIMARIA
La budesonida-formoterol utilizada según a necesidad fue superior a la terbutalina utilizada a necesidad en relación con el resultado primario del porcentaje medio de semanas registradas electrónicamente con asma bien controlada por paciente (34,4% frente a 31,1% de las semanas; OR, 1,14; IC 95%, 1.00 a 1.30; P= 0.046). Las probabilidades de tener una semana con asma bien controlada durante el período de prueba de 52 semanas fueron un 14% más altas en el grupo de budesonida-formoterol que en el grupo de terbutalina.
RESULTADOS DE LA EFICACIA SECUNDARIA
Semanas grabadas electrónicamente con asma bien controlada
La budesonida-formoterol utilizada a necesidad fue inferior a la terapia de mantenimiento con budesonida con respecto al porcentaje de semanas registradas electrónicamente con asma bien controlada por paciente (34.4% vs. 44.4%; OR 0.64; IC 95%, 0.57 a 0.73). El efecto del tratamiento fue similar en el subgrupo 1 y en el subgrupo 2. Un análisis preespecificado de las semanas registradas electrónicamente con asma bien controlada, con la eliminación del componente " a necesidad ", mostró una disminución en el efecto del tratamiento de la terapia de mantenimiento con budesonida versus budesonida-formoterol utilizada a necesidad, del 36% al 22 %. El análisis post hoc de un punto final modificado de las semanas registradas electrónicamente con asma bien controlada, en las que no se contaron las dos primeras inhalaciones que se utilizaron según las necesidades diarias (es decir, se incluyeron como si se hubieran tomado como dosis de mantenimiento), mostró no hay diferencia entre el grupo de budesonida-formoterol y el grupo de mantenimiento de budesonida.
Exacerbaciones y discontinuaciones relacionadas con el asma
La budesonida-formoterol utilizada a necesidad dio como resultado una tasa 64% menos de exacerbaciones graves que la terbutalina utilizada a necesidad (tasa de exacerbación anual, 0,07 vs. 0,20; proporción de tasa, 0,36; IC 95%, 0,27 a 0,49). Las tasas de exacerbaciones graves en el grupo de budesonida-formoterol y el grupo de mantenimiento de budesonida no difirieron significativamente (tasa de exacerbación anual, 0,07 y 0,09, respectivamente; relación de tasa, 0,83; IC 95%, 0,59 a 1,16). La budesonida-formoterol utilizada a necesidad también dio como resultado una tasa 60% menor de exacerbaciones moderadas a graves que la terbutalina utilizada a necesidad (0,14 vs. 0,36), pero la tasa en el grupo de la budesonida-formoterol no difirió significativamente de la del grupo de mantenimiento con budesonida (relación de tasa, 0,95; IC 95%, 0,74 a 1,21).
Budesonida-Formoterol utilizado a necesidad prolongó el tiempo hasta la primera exacerbación grave, en comparación con la terbutalina utilizada a necesidad (HR 0,44; IC 95%, 0,33 a 0,58). Los resultados en el grupo de budesonida-formoterol no difirieron de los del grupo de mantenimiento de budesonida (HR 0,90; IC 95%, 0,65 a 1,24). Más pacientes en el grupo de terbutalina tuvieron interrupciones relacionadas con el asma que los del grupo de budesonida-formoterol o el grupo de mantenimiento de la budesonida (1,6% frente a 0,3% y 0,5%, respectivamente). El HR para el riesgo de interrupción relacionada con el asma en el ensayo fue de 0.18 (IC 95%, 0.06 a 0.52) en el grupo de budesonida-formoterol versus el grupo de terbutalina y de 0.66 (IC 95%, de 0.19 a 2.35) en el grupo budesonida-formoterol versus grupo de mantenimiento con budesonida.
ResponderEliminarAdherencia y dosis de glucocorticoides
La adherencia al régimen de mantenimiento ciego dos veces al día no difirió entre grupos del ensayo: el porcentaje medio (±DE) de las dosis tomadas fue de 79.0±23.3% en el grupo de terbutalina, 79.1±23.0% en el grupo de budesonida-formoterol y 78.9±22.4% en el grupo de mantenimiento con budesonida. Se prescribieron glucocorticoides inhalados o sistémicos adicionales para el asma en menos pacientes que recibieron budesonida-formoterol a necesidad (12.8%) que los que recibieron terbutalina a necesidad (27.0%) o terapia de mantenimiento con budesonida (14.6%). El tiempo hasta el uso de glucocorticoides adicionales para el asma fue más corto en el grupo de terbutalina que en el grupo de budesonida-formoterol (HR en el grupo de terbutalina, 0,41; IC 95%, 0,34 a 0,50); el tiempo no difirió entre el grupo de mantenimiento con budesonida y el grupo de budesonida-formoterol (HR en el grupo de mantenimiento con budesonida, 0,87; IC del 95%, 0,70 a 1,07). La dosis media diaria de glucocorticoides inhalados en el grupo de budesonida-formoterol fue del 17% de la del grupo de mantenimiento de budesonida (dosis medida, 57 µg y 340 µg, respectivamente).
Cuestionario de control de asma y función pulmonar
Hubo diferencias en el cambio desde la puntuación ACQ-5 basal a favor del grupo de budesonida-formoterol versus el grupo de terbutalina (diferencia media, −0,15; IC 95%, −0,20 a −0,11) y a favor del grupo mantenimiento de budesonida versus el grupo budesonida-formoterol (diferencia media, 0,15; IC 95%, 0,10 a 0,20). Del mismo modo, hubo diferencias entre el grupo de budesonida-formoterol y los otros dos grupos con respecto al cambio promedio desde el FEV1 basal pre-broncodilatador (cambio promedio basal 65 ml [IC 95%, 47.6 a 82.4] en el grupo de budesonida-formoterol versus 11.2 ml [IC 95%, −6.4 a 28.9] en el grupo de terbutalina y 119.3 ml [IC 95%, 101.9 a 136.7] en el grupo de mantenimiento con budesonida).
EVENTOS ADVERSOS
Los eventos adversos fueron más frecuentes en el grupo de terbutalina (545 de 1277 pacientes [42,7%]) que en el grupo de budesonida-formoterol (485 de 1277 [38,0%]) o en el grupo de mantenimiento de budesonida (512 de 1282 [39,9%]). No hubo diferencias en el perfil de eventos adversos entre los tratamientos, excepto que más eventos adversos llevaron a la interrupción en el grupo de terbutalina (37 pacientes [2,9%]) que en el grupo de budesonida-formoterol (10 pacientes [0,8%]) o el grupo de mantenimiento con budesonida (15 pacientes [1,2%]). El número de pacientes con al menos una exacerbación grave que llevó a hospitalización fue mayor en el grupo de terbutalina (15 pacientes [1,2%]) que en el grupo de budesonida-formoterol (6 pacientes [0,5%]) o en el grupo de mantenimiento de budesonida (8 pacientes [0,6%]). Hubo dos muertes en el grupo de mantenimiento con budesonida (hemorragia gastrointestinal y neoplasia cerebral).
DISCUSIÓN
ResponderEliminarEste ensayo mostró que la budesonida-formoterol utilizada a necesidad fue un tratamiento más eficaz que un SABA en pacientes con asma leve en control de síntomas, medido con el porcentaje de semanas registradas electrónicamente con asma bien controlada por paciente y la prevención de exacerbaciones moderadas y graves. Aunque la budesonida-formoterol utilizada a necesidad fue igual de efectiva que la terapia de mantenimiento con budesonida para prevenir las exacerbaciones de moderadas a graves, la budesonida-formoterol utilizada a necesidad fue inferior a la terapia de mantenimiento con budesonida para lograr semanas registradas electrónicamente con asma bien controlada, pero expuso a los pacientes a menos de una quinta parte de la cantidad de glucocorticoide inhalado.
Por otra parte, se evidenció una reducción de exacerbaciones con la budesonida-formoterol utilizada a necesidad en comparación con terbutalina utilizada a necesidad, gracias al enfoque antiinflamatorio para ser administrados tan pronto como aparezcan los síntomas para reducir la progresión a una exacerbación.
Los resultados de este ensayo también sugieren que el uso a necesidad de budesonida-formoterol en asma leve podría abordar las preocupaciones de los pacientes sobre riesgos del tratamiento, problema que causa exceso de confianza en los SABA y mala adherencia al tratamiento de mantenimiento con glucocorticoides inhalados. Dado que la budesonida-formoterol utilizada a necesidad fue tan efectiva como la terapia de mantenimiento con budesonida para reducir el riesgo de exacerbación, sin la necesidad de un tratamiento regular, y resultó en solo el 17% de la carga de glucocorticoides inhalados, probablemente sea aceptable para pacientes con esta preocupación y se ajusta al comportamiento de los pacientes.
En conclusión, este ensayo mostró que la budesonida-formoterol usado a necesidad fue superior a terbutalina usado a necesidad tanto en el control de síntomas como en reducir el riesgo de exacerbaciones en pacientes con asma leve. Además, la budesonida-formoterol usado a necesidad fue inferior a la terapia de mantenimiento con budesonida con respecto a las semanas registradas electrónicamente con asma bien controlada, pero fue similar a la terapia de mantenimiento con budesonida para reducir el riesgo de exacerbaciones del asma, con una carga de glucocorticoides total sustancialmente menor y sin necesidad de adherirse a un programa de terapia de mantenimiento dos veces al día.
Los resultados de este estudio llevaron a la introducción de la terapia combinada en el paso 1 de GINA en el tratamiento de pacientes con asma leve.