IL-24 is a common and specific autoantigen of IgE in patients with chronic spontaneous urticaria. Fecha: Miércoles 29 de mayo
IL-24 is a common and specific autoantigen of IgE in patients with chronic spontaneous urticaria
Authors:
Schmetzer O1, Lakin E2, Topal FA2, Preusse P2, Freier D2, Church MK2, Maurer M2.
1 Department of Dermatology and Allergy, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany. Electronic address: oliver.schmetzer@charite.de.2 Department of Dermatology and Allergy, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany.
Abstract:
BACKGROUND:The efficacy of omalizumab (anti-IgE) and increased IgE levels in patients with chronic spontaneous urticaria (CSU) suggest autoallergic mechanisms.
OBJECTIVE:
We sought to identify autoallergic targets of IgE in patients with CSU.
METHODS:
Serum samples of patients with CSU together with those of patients with idiopathic anaphylaxis and healthy control subjects (7 of each) were screened for IgE autoantibodies by using an array of more than 9000 proteins. Sera of 1062 patients with CSU and 482 healthy control subjects were used in an IgE-anti-IL-24-specific ELISA to investigate the association of IgE-anti-IL-24 and CSU.
RESULTS:
By using array analyses, more than 200 IgE autoantigens were found in patients with CSU that were not found in control subjects. Of the 31 IgE autoantigens detected in more than 70% of patients, 8 were soluble or membrane bound and expressed in the skin. Of these, only IgE autoantibodies to IL-24 were found in all patients with CSU. In vitro studies showed IL-24 to release histamine from human mast cells sensitized with purified IgE of patients with CSU but not control subjects. By using ELISA, mean ± SD levels of IgE-anti-IL-24 were 0.52 ± 0.24 IU/mL in patients with CSU and 0.27 ± 0.08 IU/mL in control subjects, with 80% of patients with CSU but only 20% of control subjects having levels greater than 0.33 IU/mL (P < .0001). IgE-anti-IL-24 showed acceptable predictive properties for CSU, with a likelihood ratio of 3.9. Clinically, IgE-anti-IL-24 levels showed an association with disease activity, as assessed by the urticaria activity score and with reduced basophil counts.
CONCLUSION:
Our findings show that patients with CSU frequently exhibit IgE autoantibodies against many autoantigens and that IL-24 is a common, specific, and functional autoantigen of IgE antibodies in patients with CSU.
DOI: 10.1016/j.jaci.2017.10.035
Desde hace 75 años se sugirió por primera vez que la producción de habones en pacientes con urticaria podría podría tener un mecanismo alérgico subyacente, respaldado por la efectividad de los antihistamínicos H1 en pacientes con urticaria, sin embargo sin identificarse alergenos extrínsecos. Por otra parte la implicación de la IgE en pacientes con urticaria se sugirió debido a la asociación de la urticaria crónica espontánea con niveles altos de IgE total y niveles de IgE dirigidos contra antígenos tiroideos y ADN de doble cadena y debido a la efectividad del omalizumab. Schmetzer, y colaboradores postularon en esta investigación que la UCE era una enfermedad autoinmune en la que la IgE reconoce varios autoantígenos que probablemente son de origen principalmente dérmico; para probar esta hipótesis, utilizaron una selección a gran escala de IgE autorreactiva en el suero de pacientes con UCE para explorar posibles dianas de autoanticuerpos IgE (IgE-AAbs, la IgE presente en sueros de pacientes con anafilaxia idiopática (IdA) y sujetos sanos se utilizaron como control. La asociación del autoanticuerpo primario de IgE se investigó tanto in vitro como clínicamente.
ResponderEliminarMuestras de suero de pacientes con UCE junto con pacientes de anafilaxia idiopática y sujetos de control sanos (7 de cada grupo) se examinaron en busca de autoanticuerpos IgE (auto-IgEome) utilizando una micromatriz que contenía 9374 proteínas humanas. De forma paralela se utilizaron sueros de 1062 pacientes con CSU y 482 sujetos control sanos en un ELISA específico de IgE-anti-IL-24 para investigar la asociación de IgE-anti-IL-24 y UCE, además se determinó el valor de basófilos. Entre los grupos no hubo diferencias significativas entre las edades de los pacientes; todos los pacientes tenían diagnóstico de UCE o IdA y habían sido tratados en un centro especializado; se excluyó la superposición de IdA y UCE en los pacientes analizados; no evaluaron comorbilidades autoinmunes en los sujetos del estudio; la duración media de la enfermedad fue de 5 años; la puntuación media del UAS7 fue de 16,7, l 50% de los pacientes con CSU tuvo angioedema y el 26% reacciones de prueba cutáneas con suero autólogo positivas.
Los pacientes con UCE exhibieron con frecuencia IgE contra muchos autoantígenos; todos los pacientes con UCE (n=7), pacientes con IdA (n=7) y los sujetos de control sanos (n=7) exhibieron IgE-AAbs contra autoantígenos múltiples. Los IgE-AAb de pacientes con UCE reconocieron una media de ± DS de 95 ± 66 autoantígenos, los pacientes con IdA reconocieron una media de ± DS de 105 ± 63 autoalergenos, y los sujetos de control sanos reconocieron una media de ± DS de 28 ± 11 autoalergenos. Del total de 226 autoantígenos reconocidos por IgE (IgE-AA) de al menos 1 paciente con UCE, solo 4 también fueron reconocidos por IgE de un paciente con IdA y ninguno por IgE de cualquier control sano. La IgE de los pacientes con CSU fue más heterogénea y reconoció más autoantígenos diferentes que la IgE de los pacientes con IdA (226 vs 161). Considerando las IgE-AA reconocidas solo por el suero de pacientes con UCE 222 autoalergenos fueron reconocidos por al menos 1 paciente. A medida que el número de pacientes aumentó, el número de alérgenos comunes disminuyó, de modo que la IgE de la mitad de los pacientes reaccionó a 77 autoantígenos, mientras que el 71% de los pacientes reconoció 31 alérgenos, y solo 3 alérgenos completamente compartidos son reconocidos por todos los pacientes con UCE.
ResponderEliminarDe los 31 autoantígenos a los cuales la mayoría (71%) de los pacientes con UCE tenían IgE-AAbs, 8 eran accesibles (4 solubles y 4 autoalergénicos unidos a la membrana) y 23 IgE-AA eran intracelulares y, por lo tanto, poco probable que fueran accesibles. De los 8 IgE-AA accesibles, todos pueden expresarse en la piel, pero solo la IL-24, fue detectado por IgE-AAbs de los 7 pacientes con UCE.
La IgE-anti-IL-24 fue la IgE-AAb más abundante en pacientes con UCE. En todos los pacientes con UCE analizados mediante una matriz de proteínas, la IgE-anti-IL-24 mostró los niveles séricos más altos de todos los IgE-AAbs detectados. Hasta el 1,1% (media ± DS, 0,6% ± 0,24%) del total de IgE-AAbs detectables en pacientes con UCE fue IgE-anti-IL-24. Los niveles séricos de IgE-anti-IL-24 no se correlacionaron con la IgE total (p = 0.840) o los niveles totales de IgE-AAb. Ninguno de los 7 pacientes con UCE tenía niveles séricos detectables de IgG-anti-IL-24.
Las células madre periféricas derivadas de mastocitos se sensibilizaron con IgE total purificada de pacientes con UCE y de sujetos de control sanos o con IgE-anti-IL-24 purificada. La IL-24 indujo la degranulación en células que se había preincubado con IgE purificada de pacientes con UCE pero no con sujetos sanos. Los mastocitos también mostraron degranulación después de la sensibilización con IgE-anti-IL-24 purificada y desafío con IL-24.
Para investigar más a fondo la asociación de IgE-anti-IL-24 y UCE, emplearon un ELISA específico de IgE anti-IL-24 para medir los niveles séricos en pacientes con UCE y controles sanos. En los datos combinados de todos los pacientes analizados con UCE (n = 1062) y controles sanos (n = 482), la media de IgE-anti-IL-24 en suero fue de 0,52 ± 0,24 UI/ml y de 0.27 ± 0.08 IU/mL, respectivamente. 847 (80%) de 1062 pacientes con UCE mostraron niveles séricos de IgE-anti-IL-24 más altos que lo normal en comparación con 99 (20%) de 482 sujetos de control sanos (p <0,0001) según el corte calculado de 0,33 UI/mL. La medición de IgE-anti-IL-24 mostró una sensibilidad del 80% y una especificidad del 80%. Además los niveles de IgE-anti-IL-24 en pacientes con UCE se correlacionaron con la actividad de la enfermedad con una asociación negativa con los recuentos de basófilos en la sangre.
ResponderEliminarConclusiones:
- Este estudio muestra que los pacientes con UCE producen IgE contra una amplia variedad de autoantígenos diferentes que son distintos de los pacientes con IdA y sujetos de control sanos.
- La IL-24 es un blanco común, funcional y específico de IgE en pacientes con UCE. Estos hallazgos apoyan un papel para la IgE dirigida a los autoantígenos dérmicos, de los cuales IL-24 es el primero en identificarse, en la patogénesis de la UCE.
- Los pacientes con UCE muestran reactividad de IgE a un conjunto más grande de diferentes autoalergenos que pacientes con IdA, independiente de los niveles totales de IgE. Una pregunta importante que plantean los autores es si cada autoalergeno es detectado por una IgE específica o si hay algunas IgE que reconocen varios autoalergeno.
- Para que una IgE-AA esté involucrada en la patogénesis de la UCE, debería estar presente en la piel y ser accesible a la IgE unida a mastocitos. Ocho de los 226 IgE-AA de pacientes con CSU cumplen estos criterios y, por lo tanto, son candidatos probables para causar la activación de mastocitos de piel dependientes de IgE en pacientes con UCE. De estos, la IL-24 es de gran interés por 3 razones: la IgE contra la IL-24 está presente en los sueros de la mayoría de los pacientes con UCE; la IL-24 está presente en forma soluble en la piel y la IgE-anti-IL-24 tuvo los niveles séricos más altos de todas las IgE-AAbs detectadas, con aproximadamente el 1% de la IgE total sugiriendo una relevancia clínica. Un requisito adicional para que la IgE-anti-IL-24 esté involucrada en la patogénesis de la UCE sería su capacidad para activar mastocitos y liberar histamina. Esto se confirmó cargando mastocitos humanos cultivados con IgE derivada del suero de pacientes con UCE, seguido de desafío con IL-24.
- IL-24: es una citoquina de la familia IL-10 que a diferencia de esta no es inmunosupresora y por el contrario conduce a una estimulación amplia de varias funciones y células inmunitarias, encontrándose regulada al alza en pacientes con enfermedades autoinmunes, (psoriasis y la artritis reumatoide).
- En estudios previos, nuestra matriz de micromatrices no identificó la peroxidasa tiroidea (TPO) como una IgE-AA común lo cual se puede explicar por diferencias en la glicosilación, el plegado u otras características de la TPO.
- Una debilidad del estudio es que también identificó IgEanti-IL-24 en algunos controles sanos, aunque en concentraciones notablemente más bajas. Otra debilidad importante de este estudio es que no se pudo aclarar si la IL-24 es el autoalergeno más específico y relevante en pacientes con UCE porque analizaron solo una fracción del proteoma humano, con solo las principales variantes de las proteínas incluidas.