Biomarkers in Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps. Fecha: Martes 19 de febrero

Biomarkers in Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps.

Authors: 
Workman AD1, Kohanski MA1, Cohen NA2.
1 Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Division of Rhinology, University of Pennsylvania, Perelman School of Medicine, 3400 Spruce Street, Philadelphia, PA 19104, USA.
2 Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Division of Rhinology, University of Pennsylvania, Perelman School of Medicine, 3400 Spruce Street, Philadelphia, PA 19104, USA; Philadelphia Veterans Affairs Medical Center, 3900 Woodland Avenue, Philadelphia, PA 19104, USA; Monell Chemical Senses Center, 3500 Market Street, Philadelphia, PA 19104, USA. Electronic address: Noam.Cohen@uphs.upenn.edu.

Abstract:
Chronic rhinosinusitis is a complex disease that exists along the inflammatory spectrum between types 1 and 2 inflammation. The classic phenotypic differentiation of chronic rhinosinusitis based on the presence or absence of inflammatory polyps remains one of the best differentiators of response to therapy. Development of biologics for the treatment of atopic disease and asthma and topical therapies for sinusitis have placed renewed emphasis on understanding the pathophysiology of polyp disease. Identification of key markers of polyposis will allow for better stratification of inflammatory polyp disease endotypes to objectively identify medical therapies and track response to treatment.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.iac.2018.06.006

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  1. Biomarcadores en la rinosinusitis crónica con poliposis nasal
    Relatoría: Liliana Guevara (Residente de 3er año de Alergología Clínica)
    Asistentes:
    Docentes: Dr. Ricardo Cardona
    Residentes de Alergologia clínica de 3do año: Dra. July Ospina, Dr. Luis Carlos Santamaría Residentes de Alergologia clínica de 2do año: Dra. Karent Betancur, Dr. Jorge Andrés Puerto.

    La rinosinusitis crónica (RSC) es una enfermedad heterogénea y prevalente que se asocia a una alta morbilidad y existe como un espectro de condiciones clínicas con diferente fisiopatología y presentación. Los medicamentos biológicos usados para el tratamiento del asma están siendo usados para el manejo de la RSC con poliposis nasal (RSC-CPN) que requiere mejorar su clasificación y el diagnostico de las diferentes presentaciones clínicas de la enfermedad para mejorar la eficacia del tratamiento. Tradicionalmente la RSC se ha clasificado según la presencia o ausencia de poliposis nasal. La RSC-CPN representa un subgrupo que con frecuencia se asocia a síntomas nasosinusales más graves y asma. La división de la RSC por la presencia de pólipos inicialmente se realizo basado en el tipo de mediación celular, con la RSC sin poliposis nasal (RSC- SPN) siendo mediada por un patrón inflamatorio de tipo LTh1 y la RSC-CPN caracterizado por una inflamación predominantemente Th2, sin embargo estudios recientes han demostrado que la RSC puede ser mejor evaluada como un proceso inflamatorio continuo con marcadores inmunológicos variables y no exclusivos de cada fenotipo.
    Los pólipos sinonasales inflamatorios se manifiestan de forma bilateral en los senos etmoideos y con frecuencia se asocian a anosmia y/o obstrucción nasal como síntomas mayores. El crecimiento de pólipos nasales ocurre en el 1% al 4% de la población en los Estados Unidos. La inflamación Th2 con frecuencia predomina y está asociada a niveles elevados de eosinófilos y citocinas tipo 2 como la IL4, IL13 e IL5. El asma con frecuencia es una condición comorbida en el 20 al 60% de los pacientes con RSC-CPN. Otra característica de la RSC-CPN es la perdida de a función de barrera en las células epiteliales sinonasales, con incremento de la permeabilidad, disminución de la resistencia epitelial y un alto grado de remodelamiento tisular comparado con los pacientes con RSC-SPN e individuos control. La perdida de la función de barrera se refleja en el proceso inflamatorio, pero es poco claro si las células epiteliales son anormales de forma inherente o si este estado es inducido. El tratamiento de la RSC con frecuencia se basa en glucocorticoides, pero la respuesta es muy variable en los pacientes con poliposis y los efectos secundarios de los esteroides orales limita su eficacia a largo plazo. Algunos pacientes presentan resistencia al tratamiento con esteroides, lo que lleva a la necesidad de otros blancos terapéuticos dirigidos contra mecanismos patofisiológicos que no respondan a esteroides.

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  2. El biomarcador ideal es fácil de obtener y tiene una alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de la enfermedad en estudio, el medio usado con más frecuencia para obtener biomarcadores en la RSC es la sangre periférica, secreción nasal, tejido sinusal y el aire nasal exhalado. A pesar de que la sangre periférica es fácil de obtener no siempre refleja el proceso inflamatorio nasal local y provee una aproximación pobre del microambiente nasal; el lavado nasal es más útil pero los estudios clínicos han mostrado inconsistencias al correlacionar las citocinas y proteínas de la secreción nasal y aquellas presentes en los tejidos sinusales.
    Clásicamente la RSC-CPN se ha considerado una enfermedad eosinofílica y la RSC-SPN no eosinofílica, sin embargo, existen excepciones ya que hasta el 50% de los pacientes con RSC-CPN en el este de Asia presentan inflamación no eosinofílica. En otros estudios se ha demostrado que el 20% al 75% de los pólipos nasales de los pacientes con RSC-CPN pueden ser no eosinofílicos, comparado con el tejido obtenido de los pacientes con RSC-SPN que solo una minoría muestran eosinofilia. Esta sobreposición prohíbe el uso de la eosinofilia como en marcador definitivo para la enfermedad polipoidea, pero la eosinofilia podría ser una herramienta predictiva. Los pólipos nasales eosinofílicos están asociados con un incremento objetivo y subjetivo de la gravedad de la enfermedad, al igual que un incremento en el riesgo de recurrencia de la enfermedad luego de cirugía de los senos paranasales. Los pólipos eosinofílicos responden mejor a los glucocorticoides que los no eosinofílicos. Un ambiente tisular rico en eosinófilos se ha establecido por puntos de corte para graduar los niveles de eosinofilia, Kountakis y col propone un conteo mayor a 5 eosinófilos por campo de alto poder (CAP), mientras que Soler y col propone un conteo mayor a 10 eosinófilos por campo de alto poder (CAP). El grado de eosinofilia tisular es difícil de determinar basado en síntomas clínicos y no se puede predecir por el puntaje SNOT-22 o la presencia concomitante de asma o enfermedad respiratoria exacerbada por AINEs. Algunos estudios han usado la eosinofilia periférica para predecir recaídas de la enfermedad tras la cirugía, sin embrago la eosinofilia periférica no se correlaciona definitivamente con la tisular. El anticuerpo IgE, inductor de eosinofilia, también se ha investigado como biomarcador para fenotipificar la RSC y para guiar el tratamiento. Los pacientes con RSC con frecuencia expresan altos niveles de IgE sérica y local adicional a la sensibilización alérgica a antígenos bacterianos. Específicamente las enterotoxinas del S.aureus actúan como antígenos y superantígenos que activan la degranulación de basófilos en los pacientes con RSC-CPN. Niveles elevados de IgE local en el tejido también es un predictor de requerir nuevas intervenciones quirúrgicas. La terapia anti IgE con Omalizumab se probó en pacientes con RSC-CPN para evaluar se podría reducir los pólipos y mejorar los síntomas. El Omalizumab redujo el tamaño de los pólipos nasales y mejoró los signos sinusales en la tomografía de los pacientes con RSC-CPN, sin embargo no se observo disminución inequívoca de la inflamación de la mucosa nasal.

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  3. El perfil de citocinas es un biomarcador promisorio para los fenotipos de RSC y blancos terapéuticos. La clásica caracterización de los pacientes con RSC-SPN es con fenotipos Th1 y Th17 con neutrofília prominente, expresando citocinas como el TGF beta, interferon 1, IL6, IL8, IL17. Esto contrasta con la caracterización de los pacientes con RSC-CPN que presentan un microambiente Th2 con incremento de la expresión de la TSLP y células inflamatorias tipo 2 como las ILC2 productoras de IL4, IL5, IL13, IL 25 y/o IL 33. Las ILC2 tienen un rol importante en la activación de LT y LB, en la activación de células epiteliales lo que lleva a perdida de la función de barrera por apoptosis. Tanto la IL4 y la IL13 inducen producción local de IgE y estimula la secreción de moco, mientras que la IL5 induce eosinofilia a través del reclutamiento, activación y supervivencia de los eosinófilos. La IL13 afecta la diferenciación epitelial lo que resulta en disminución de las cilias y metaplasia de las células caliciformes, contribuyendo a la alteración de la barrera epitelial. La IL13 también incrementa la hiperreactividad de la vía aérea y causa fibrosis subepitelial. El perfil de citocinas tiene mucho valor para determinar el tipo de respuesta Th y es más específico que la eosinofilia o que la presencia de pólipos nasales. 85% de los pólipos nasales tienen altas concentraciones de IL5 con expresión concomitante de IL17e INF gamma que son más característicos de un proceso Th1. El subgrupo de pacientes con pólipos nasales ricos en IL5 tiene un porcentaje mayor de asma y cirugía. La IL25, IL33 y la TSLP son importantes en la fisiopatología de la RSC-CPN y asma, por lo que pueden ser importantes biomarcadores en los pacientes con RSC-CPN. Muchos agentes anti- citocinas se encuentran actualmente en desarrollo para el tratamiento del asma, y es lógico pensar que podrían tener un rol en el tratamiento de la inflamación Th2 en la RSC. Está bien demostrado que los pacientes asmáticos con fenotipo Th2 con eosinofilia, se benefician de los antagonistas de la Il5. De hecho, los pólipos nasales fueron biomarcadores para predecir la respuesta anti-IL5 en estos estudios, lo que permite relacionar la poliposis nasal con un estado Th2. Ensayos clínicos donde se evalúa el antagonismo de la IL5 con mepolizumab y reslizumab en la RSC-CPN demuestran una reducción en el tamaño de los pólipos nasales y en la necesidad de cirugías de revisión, sin demostrar mejoría en el puntaje de síntomas nasales, un endotipo IL5 parece ser necesario para predecir la eficacia ya que los eosinófilos no tuvieron valor predictivo para la respuesta del mepolizumab. El dupilumab también mejora los desenlaces en los pacientes con RSC-CPN desde el punto de vista clínico, endoscópico y radiológico. Los pólipos nasales disminuían en tamaño y el puntaje sinusal en la tomografía es menos grave después del tratamiento, además la medición objetiva de síntomas y las pruebas de olfato también mostraron mejoría en los pacientes con endotipo Th2 confirmado. En estudios murinos el bloqueo de la IL25 parece promisorio, ya que reduce los pólipos y la inflamación edematosa a nivel celular y de la mucosa. Algunos estudios soportan que las citocinas en secreción nasal se correlacionan con los niveles tisulares a un grado que permite ser una alternativa de evaluación.

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  4. La periostina es una proteína extracelular que es secretada en respuesta a la IL4 y la IL13 y tiene un rol en la fibrosis subepitelial a través de interacciones con moléculas de integrinas involucradas en la remodelación del tejido. Participa en el reclutamiento de eosinófilos y cascadas de activación al igual que en la angiogénesis a través de la acción del factor de crecimiento endotelial vascular. La periostina esta elevada en los pacientes con RSC-CPN independientemente del a presencia de comorbilidades como asma o Atopia y está especialmente elevada en los pacientes con enfermedad activa. Los niveles de periostina reducen luego del tratamiento efectivo por lo que podría ser útil para evaluar la eficacia del tratamiento. Un valor de corte de 48.5ng/ml de s-periostina tiene una sensibilidad del 93.5% para la presencia de IL5 tisular.
    La P-glicoproteína es una bomba de eflujo transmembrana dependiente de ATP que se eleva por enfermedades Th2 y podría asociarse a inflamación relacionada con la RSC por la promoción de secreción de citocinas. Tambien es secretada al fluido nasal por lo que la evaluación del fluido es más conveniente y tolerable que la biopsia tisular. Los niveles de P-glicoproteína están elevados en todos los subtipos de RSC e incluso niveles más elevados se han observado en la RSC-CPN, específicamente con correlación de medidas objetivas y subjetivas de gravedad de la enfermedad. El verapamilo es un antagonista de la p-glicoproteína y en ensayos clínicos preliminares dosis bajas son seguras y efectivas para el tratamiento de la RSC-CPN, con mejoría clínica comparable con las logradas con esteroides y agentes biológicos.

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  5. La activación de células inmunes y la proliferación ocurre localmente en los pólipos nasales con elevación de los niveles de inmunoglobulinas que no están elevados a nivel sistémico. La población de células plasmáticas y plasmoblastos se expanden rápidamente y paralelo al crecimiento en las poblaciones de LT y LB en la RSC-CPN. Las ILC2 se asocian de forma independiente con eosinofilia tisular y periférica y se correlaciona con peores puntajes de síntomas nasales. La elevación de autoanticuerpos IgG e IgA en el tejido polipoideo y la presencia de anticuerpos anti DNA y anti-citocinas son importantes. Los anticuerpos anti ds-DNA se correlacionan con un curso clínico más grave, mientras que la presencia de anticuerpos citoplasmáticos antineutrofílicos en pacientes con RSC puede asociarse con un subgrupo de pacientes con enfermedad difícil de tratar.
    Es conocido que los pacientes con RSC-CPN tienen disminución del oxido nítrico nasal exhalado debido a oclusión del ostio y disrupción del intercambio de gas con la cavidad nasal. Los pacientes con RSC-SPN también tienen niveles más bajos de oxido nítrico nasal exhalado que los individuos control, pero significativamente mayores que en los pacientes con RSC-CPN. Actualmente el oxido nítrico exhalado se usa como marcador para evaluar el control del asma, es un biomarcador no invasivo que podría ser útil para identificar enfermedad polipoidea nasal y como marcador de gravedad.
    En los últimos años se ha identificado un rol de los receptores del sabor dulce y amargo en la defensa inmune de la vía aérea. Los receptores del sabor amargo responden a productos bacterianos incluyendo las lactonas de acil-homoserina producidas por las bacterias gran negativas como la Pseudomona aeruginosa. Cuando los receptores del sabor amargo en las células ciliadas son estimulados, hay una respuesta antimicrobiana y se incrementa el movimiento de las cilias. Pacientes con polimorfismos en los receptores del sabor amargo se correlacionan con la actividad antimicrobiana. Los receptores del sabor dulce actúan de forma contraria inhibiendo la cascada antimicrobiana. Es posible que el uso de pruebas de sabor dulce y amargo sean útiles como biomarcadores para evaluar la RSC y estratificar a los pacientes en endotipos específicos de sabor.
    El microbioma nasal tiene un rol importante en la patogénesis de la RSC y se ha demostrado que la diversidad bacteriana esta disminuida en la enfermedad con sobre crecimiento bacteriano, lo que sugiere una disbiosis relacionada con la enfermedad. Una proporción alta de pacientes con RSC-CPN esta colonizada con S.aureus y con frecuencia se encuentra IgE dirigida contra enterotoxinas del S.aureus en el tejido. Tanto el S.aureus como la P.aeruginosa pueden alterar la barrera epitelial contribuyendo a los mecanismos fisiopatológicos en el desarrollo de la RSC-CPN. Compuestos antimicrobianos como lisozimas, proteínas S100 y beta defensinas están disminuidas en los pacientes con RSC-CPN lo que juega un rol clave en el disbalance hacia la disbiosis.

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  6. Los parientes de primer grado de los pacientes con RSC-CPN tienen un riesgo 4 veces más altos de desarrollar pólipos nasales, sin embargo no se ha identificado una mutación o polimorfismo especifico, además de las mutaciones de la fibrosis quística. Patrones de expresión génica más que los polimorfismos son de interés, 192 genes de expresión y 156 genes de supresión en el tejido polipoideo se han identificado usando micro arreglos de DNA. Análisis de proteómica mostro 300 proteínas diferentes expresadas en la mucosa en los paciente con RSC-CPN comparada con controles. Proteínas como la mucina 5B, lipocalina 1 y arfinasa 1 están elevadas en pacientes con poliposis nasal. El análisis de proteómica en el fluido nasal es un método no invasivo para obtener biomarcadores potenciales.
    La clasificación de endotipos de los pacientes con RSC podría usar muchos de estos biomarcadores para intentar identificar pacientes no fenotipificados, esto permitiría dirigir el

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