Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma. Fecha: Viernes 22 de febrero
Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma.
Authors:
Castro M1, Corren J1, Pavord ID1, Maspero J1, Wenzel S1, Rabe KF1, Busse WW1, Ford L1, Sher L1, FitzGerald JM1, Katelaris C1, Tohda Y1, Zhang B1, Staudinger H1, Pirozzi G1, Amin N1, Ruddy M1, Akinlade B1, Khan A1, Chao J1, Martincova R1, Graham NMH1, Hamilton JD1, Swanson BN1, Stahl N1, Yancopoulos GD1, Teper A1.
1 From the Washington University School of Medicine, St. Louis (M.C.); David Geffen School of Medicine at the University of California, Los Angeles, Los Angeles (J. Corren), and Peninsula Research Associates, Rolling Hills Estates (L.S.) - both in California; Oxford Respiratory National Institute for Health Research Biomedical Research Centre, University of Oxford, Oxford, United Kingdom (I.D.P.); Fundación CIDEA (Centro de Investigación de Enfermedades Alérgicas y Respiratorias), Buenos Aires (J.M.); the University of Pittsburgh Asthma Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh (S.W.); LungenClinic Grosshansdorf, Grosshansdorf, and Christian Albrechts University Kiel, Kiel - both in Germany (K.F.R.); the Division of Allergy, Pulmonary, and Critical Care Medicine, University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, Madison (W.W.B.); the Asthma and Allergy Center, Bellevue, NE (L.F.); the University of British Columbia, Vancouver, Canada (J.M.F.); Campbelltown Hospital and Western Sydney University, Sydney (C.K.); the Faculty of Medicine, Kindai University, Osakasayama, Japan (Y.T.); Sanofi, Bridgewater, NJ (B.Z., H.S., G.P., B.N.S., A.T.); Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY (N.A., M.R., B.A., J. Chao, N.M.H.G., J.D.H., N.S., G.D.Y.); Sanofi, Chilly-Mazarin, France (A.K.); and Sanofi, Prague, Czech Republic (R.M.).Abstract:
BACKGROUND:
Dupilumab is a fully human anti-interleukin-4 receptor α monoclonal antibody that blocks both interleukin-4 and interleukin-13 signaling. We assessed its efficacy and safety in patients with uncontrolled asthma.
METHODS:
We randomly assigned 1902 patients 12 years of age or older with uncontrolled asthma in a 2:2:1:1 ratio to receive add-on subcutaneous dupilumab at a dose of 200 or 300 mg every 2 weeks or matched-volume placebos for 52 weeks. The primary end points were the annualized rate of severe asthma exacerbations and the absolute change from baseline to week 12 in the forced expiratory volume in 1 second (FEV1) before bronchodilator use in the overall trial population. Secondary end points included the exacerbation rate and FEV1 in patients with a blood eosinophil count of 300 or more per cubic millimeter. Asthma control and dupilumab safety were also assessed.
RESULTS:
The annualized rate of severe asthma exacerbations was 0.46 (95% confidence interval [CI], 0.39 to 0.53) among patients assigned to 200 mg of dupilumab every 2 weeks and 0.87 (95% CI, 0.72 to 1.05) among those assigned to a matched placebo, for a 47.7% lower rate with dupilumab than with placebo (P<0.001); similar results were seen with the dupilumab dose of 300 mg every 2 weeks. At week 12, the FEV1 had increased by 0.32 liters in patients assigned to the lower dose of dupilumab (difference vs. matched placebo, 0.14 liters; P<0.001); similar results were seen with the higher dose. Among patients with a blood eosinophil count of 300 or more per cubic millimeter, the annualized rate of severe asthma exacerbations was 0.37 (95% CI, 0.29 to 0.48) among those receiving lower-dose dupilumab and 1.08 (95% CI, 0.85 to 1.38) among those receiving a matched placebo (65.8% lower rate with dupilumab than with placebo; 95% CI, 52.0 to 75.6); similar results were observed with the higher dose. Blood eosinophilia occurred after the start of the intervention in 52 patients (4.1%) who received dupilumab as compared with 4 patients (0.6%) who received placebo.
CONCLUSIONS:
In this trial, patients who received dupilumab had significantly lower rates of severe asthma exacerbation than those who received placebo, as well as better lung function and asthma control. Greater benefits were seen in patients with higher baseline levels of eosinophils. Hypereosinophilia was observed in some patients. (Funded by Sanofi and Regeneron Pharmaceuticals; LIBERTY ASTHMA QUEST ClinicalTrials.gov number, NCT02414854 .).
DOI: 10.1056/NEJMoa1804092
Aproximadamente el 20% de los pacientes con asma tienen una enfermedad no controlada, de moderada a grave, con exacerbaciones recurrentes y síntomas persistentes a pesar de la terapia de control de tratamiento estándar a dosis máxima, además reducción sustancial de su función pulmonar. La inflamación de tipo 2, mediada por citoquinas como la interleucina-4, la interleucina-5 y la interleucina-13, ocurre en aproximadamente el 50% de los pacientes con asma. Los niveles de eosinófilos en sangre y esputo, la fracción de óxido nítrico exhalado y el nivel de IgE en suero se han relacionado con mecanismos implicados en la inflamación de tipo 2. Dupilumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano que se dirige contra la subunidad alfa del receptor de interleucina-4, bloqueando así tanto la señalización de interleucina-4 como la interleucina-13 y por lo tanto la inflamación de tipo 2.
ResponderEliminarPoblación: 1902 pacientes de 12 años de edad o más con asma no controlada, diagnosticada por un médico durante 12 meses o más, los 1902 pacientes asignados al azar se incluyeron en el análisis final: 1434 pacientes completaron el período de intervención de 52 semanas, 235 tuvieron tratamiento en curso y 228 interrumpieron la intervención. Criterios de inclusión: tratamiento actual con glucocorticoides inhalados a alta dosis , dos o más controladores adicionales; FEV1 antes del uso del broncodilatador de 80% o menos del valor normal predicho (o ≤90% del valor normal predicho en aquellos de 12 a 17 años de edad); reversibilidad FEV1 de al menos 12% y 200 ml; una puntuación en el cuestionario de control del asma (ACQ-5) de 1.5 o superior en una escala de 0 (sin discapacidad) a 6 (discapacidad máxima); un empeoramiento del asma en el año anterior que llevó a hospitalización, atención médica de emergencia o tratamiento con glucocorticoides sistémicos durante 3 o más días. Los pacientes se reclutaron independientemente de un recuento mínimo de eosinófilos en la línea de base o biomarcadores de inflamación tipo 2.
Intervención: Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, evaluó la eficacia del dupilumab en pacientes con asma no controlada de moderada a grave. Los pacientes completaron un período de selección de 4 semanas, para recibir dupilumab subcutáneo adicional en una dosis de 200 (400mg de carga) o 300 mg (600 mg de carga) cada 2 semanas o placebo en un período de intervención de 52 semanas y un período de seguimiento pos intervención de 12 semanas.
La asignación al azar se realizó mediante la tecnología de respuesta interactiva de voz y web, se estratificó según la edad (<18 años o ≥ 18 años), el recuento de eosinófilos en sangre periférica (<300 o ≥300 por milímetro cúbico), la dosis de glucocorticoide inhalado (medio o alto). Los medicamentos de fondo para el control del asma se continuaron a una dosis estable durante todo el ensayo y los pacientes los registraron diariamente en un diario electrónico. Se permitió el uso de agonistas β 2 de acción prolongada, antimuscarínicos de acción prolongada, antileucotrienos metilxantinas, agonista β2 de acción corta. Los biomarcadores de la inflamación incluyeron eosinófilos en sangre, FeNO, IgE sérica, periostina, quimiocina regulada por activación timica, proteína catiónica de eosinófilos y eotaxina-3 en plasma.
Comparación:
-Tasa anualizada de exacerbaciones severas de asma y el cambio absoluto desde el inicio hasta la semana 12 en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) antes del uso del broncodilatador en la población general del ensayo.
-Tasa de exacerbación y el FEV1 en pacientes con un recuento de eosinófilos en sangre de 300 o más por milímetro cúbico.
Resultado
ResponderEliminarLa tasa anualizada de exacerbaciones graves del asma fue significativamente más baja con cualquiera de las dosis de dupilumab que con el placebo en la población tratada, con mayores efectos de tratamiento observados con niveles basales de eosinófilos en sangre y FeNO elevados. La tasa de las exacerbaciones de asma, que llevaron a la hospitalización o las visitas al servicio de urgencias, fueron significativamente más bajas con dupilumab que con placebo. La evaluación del FEV1 y el control del asma a lo largo del tiempo mostró que la eficacia del dupilumab fue rápida, con diferencias significativas versus placebo observadas en la primera evaluación en la semana 2 y mantenidas durante el período de intervención de 52 semanas para ambos regímenes de dosis. En la población global, aumentos en el FEV1 de 0,32 a 0,34 litros se observaron en la semana 12, con aumentos aún mayores en pacientes con un recuento basal de eosinófilos en sangre de 300 o más por milímetro cúbico y en aquellos con una línea de base FeNO de 25 ppb o más.
Además, un análisis del FEV1 posbroncodilatador mostró una pérdida de la función pulmonar en pacientes que recibieron placebo y ninguna pérdida en los que recibieron dupilumab. Los pacientes que recibieron placebo perdieron, en promedio, aproximadamente 40 ml al año.
Dupilumab redujo significativamente el FeNO, además de la IgE, lo que confirma su actividad biológica en la inflamación de las vías respiratorias. Una mayor línea de base FeNO también predijo una mayor respuesta al dupilumab con respecto a las exacerbaciones y al FEV1.
Los pacientes que recibieron dupilumab tuvieron un aumento transitorio medio mayor desde el inicio, en los recuentos de eosinófilos en sangre que los pacientes que recibieron placebo. Según el protocolo del ensayo, todos los casos de recuentos de eosinófilos de más de 3000 por milímetro cúbico durante el período de intervención se informaron como eventos adversos en este ensayo. La mayoría de las elevaciones observadas en los recuentos de eosinófilos fueron hallazgos de laboratorio sin consecuencias clínicas ni eventos adversos asociados. El aumento en los recuentos de eosinófilos en la sangre es consistente con la hipótesis de que el dupilumab bloquea la función de interleucina-4 y la interleucina-13 en la supervivencia, activación y reclutamiento de tejidos de los eosinófilos, pero no de la médula ósea, que está influenciada por la interleucina-5.
La incidencia de eventos adversos que surgieron durante el período de prueba fue similar entre los grupos de intervención. El evento adverso más frecuente, que ocurrió en el 5% o más de los pacientes y en tasas más altas entre los pacientes que recibieron dupilumab que entre los que recibieron placebo, fue la reacción en el lugar de la inyección.
El evento adverso grave más frecuente fue la neumonía, observada en 4 pacientes que recibieron dupilumab y en 2 pacientes que recibieron placebo.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
ResponderEliminar1. El tamaño de la muestra en sus parámetros de estudio: nivel de significancia, poder del estudio para detectar diferencia entre los grupos de estudio.
2. El uso de un modelo de regresión binomial negativo, permitió modelizar los datos de conteo del estudio, debido a que los datos no cumplieron con el requisito de igualdad de media y varianza; por lo tanto, se utilizó un modelo alternativo que presentará una mayor flexibilidad, y que se adaptará mejor a este tipo de datos.
3. El uso de un modelo de efectos mixtos con medidas repetidas, para evaluar a través del tiempo (en semanas) el efecto de la tasa de exacerbación del asma grave del dupilumab frente al placebo.
4. El procedimiento de pruebas jerárquicas como técnica estructurada para tratar con decisiones complejas. El modelo jerárquico es un modelo de datos en el cual los datos son organizados en una estructura parecida a un árbol. La estructura permite a la información que se repite y usa relaciones padre/hijo; por eso el documento menciona: controlar el error familiar de tipo I para los análisis primarios (dos puntos finales primarios y dos dosis) y los puntos finales secundarios seleccionados.