Mechanisms of action that contribute to efficacy of omalizumab in chronic spontaneous urticaria. Fecha miércoles 27 de febrero
Mechanisms of action that contribute to efficacy of omalizumab
in chronic spontaneous urticaria
Authors:
Kaplan AP1, Giménez-Arnau AM2, Saini SS3.
1 Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Allergy and Clinical Immunology, Department of Medicine, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, USA.2 Department of Dermatology, Hospital del Mar, Institut Mar D'Investigacions Mediques, Universitat Autònoma, Barcelona, Spain.
3 Johns Hopkins Asthma and Allergy Center, Baltimore, MD, USA.
Abstract:
The monoclonal anti-immunoglobulin E (IgE) antibody, omalizumab, was the first drug approved for use in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria (CIU/CSU) who remain symptomatic despite H1 -antihistamine treatment. Omalizumab binds to free IgE, which lowers free IgE levels and causes FcεRI receptors on basophils and mast cells to be downregulated. It has been shown to improve symptoms of CIU/CSU, but its mechanism of action is not currently understood. Potential mechanisms in CIU/CSU include reducing mast cell releasability, reversing basopenia and improving basophil IgE receptor function, reducing activity of IgG autoantibodies against FcεRI and IgE, reducing activity of IgE autoantibodies against an antigen or autoantigen that has yet to be definitively identified, reducing the activity of intrinsically 'abnormal' IgE, and decreasing in vitro coagulation abnormalities associated with disease activity. However, none of these theories alone or in combination fully account for the pattern of symptom improvement seen with omalizumab therapy, and therefore, no one mechanism is likely to be the definitive mechanism of action. Additional research is needed to further clarify the involvement of omalizumab in relieving symptoms associated with the complex, multifactorial pathogenesis of CIU/CSU
DOI: 10.1111/all.13083
Asistentes: Dr. Ricardo Cardona, Dr Susana Diez, Dra iris Castelblanco, Residentes: Luis Santamaría, Andrés puerto, Karent Betancur
ResponderEliminarKaplan A y etal Publican 2017: Mecanismos de acción que con contribuyen a la eficacia del omalizumab en la urticaria crónica espontánea.
La urticaria crónica espontánea (CSU) se caracteriza por síntomas que se presentan repentinamente y se presentan la mayoría de los días de la semana durante al menos 6 semanas. Los mastocitos, son las principales células involucradas en la patogénesis de la urticaria expresan múltiples receptores susceptibles de activación, induciendo su desgranulación (por ejemplo, quimiocinas, prostaglandinas, similares a Toll o receptores de inmunoglobulina). Un receptor clave en CSU es el receptor de inmunoglobulina E (IgE) FcεRI, aunque existe evidencia de que no siempre está involucrado en la activación de los mastocitos y la liberación de histamina. Tambien los basofilos se han visto involucrados en esta patologia
En este artículo revisan: los datos clínicos que muestran el patrón de síntomas y cambios en los biomarcadores, así como los datos de los estudios in vitro que brindan nuevos conocimientos sobre los posibles mecanismos de acción que contribuyen a la eficacia de omalizumab, un anticuerpo anti-IgE, en CSU.
Omalizumab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G1 K humanizada derivado de ADN recombinante que se une selectivamente a la IgE libre humana, aprobada en el 2003 para el tratamiento del asma alérgica y aprobado para su uso en pacientes con urticaria crónica en el 2014.
La reducción en la liberación de mediadores inflamatorios por omalizumab en pacientes con enfermedad alérgica requiere una reducción del 95% en los niveles séricos de IgE para modificar las respuestas de los alérgenos mediante la regulación negativa del receptor. Por lo tanto, la dosis para el asma alérgica se determina por el nivel de IgE total en suero y el peso corporal para lograr esta reducción en la IgE. Por el contrario, la CSU no es una enfermedad clásica causada por alérgenos y una dosis fija de omalizumab está aprobada para su uso. El mecanismo de acción que se traduce en una mejoría de los síntomas de CSU no se comprende por completo.
-Mecanismo conocido de omalizumab en enfermedades alérgicas.
ResponderEliminarOmalizumab se desarrolló para unirse con alta afinidad a la IgE libre, evitando así que la IgE específica de alérgeno se adhiera a FcεRI. El omalizumab no se une a la IgE de la superficie celular, por lo que no activa directamente los mastocitos o los basófilos. La reducción en los niveles de IgE libre produce una reducción en el número de receptores FcεRI en mastocitos, basófilos y células presentadoras de antígenos.
Se observó una reducción significativa en el FcεRI de basófilos tan pronto como 3 días después de la primera dosis de omalizumab en pacientes con enfermedad alérgica.
En pacientes con rinitis alérgica, el FcεRI en los basófilos disminuyó en un 88% en el Día 7, pero no disminuyó en los mastocitos hasta el Día 70.
En estos modelos de desafío de alérgenos y con frecuencia en pacientes con CSU, el tratamiento con omalizumab produjo un alivio de los síntomas mucho antes de que se observara una reducción en el tamaño de la reacción de fase temprana de los pacientes con enfermedad alérgica. Por el contrario, la reacción de fase tardía de las respuestas inducidas por alérgenos se asemeja a la observada en CSU
Además, la administración aguda de corticosteroides afecta solo la respuesta de fase tardía de CSU y no tiene efecto sobre la desgranulación de mastocitos inducida por alérgenos. Por ejemplo, uno puede administrar pruebas cutáneas a pacientes que están en terapia con esteroides.
-Potenciales mecanismos de acción en CIU / CSU.
Reducir los niveles de IgE y regular a la baja los receptores de IgE
La capacidad del omalizumab para disminuir los niveles de IgE libre y regular a la baja FcεRI en mastocitos y basófilos está bien establecida.
-Reducción de la capacidad de liberación de mastocitos.
Los mastocitos cutáneos parecen tener características únicas en comparación con los mastocitos en otras ubicaciones. Por ejemplo, los mastocitos cutáneos humanos se degranulan en respuesta a los opiáceos y la sustancia P y tienen receptores del complemento, a diferencia de los mastocitos pulmonares, que no los tienen.
Además, se sabe que los niveles del gen X2 relacionado con Mas (MrgX2), un receptor expresado en mastocitos humanos para proteínas básicas, incluido el compuesto 48/80, aumentan en la piel de pacientes con CSU.
La evidencia que apoya más la teoría de que omalizumab puede actuar para cambiar la capacidad de liberación de los mastocitos incluye informes de que omalizumab mejora los síntomas en pacientes con trastornos de los mastocitos.
Invertir la basopenia y mejorar la función del receptor de IgE basófilo
ResponderEliminarLa evidencia que muestra que los basófilos desempeñan un papel en la patogénesis de CSU incluye hallazgos de que los pacientes con CSU tienen basopenia, según los recuentos de basófilos en citometría manual y de flujo y el contenido de histamina en la sangre, que no son procedimientos clínicos de rutina.
Un estudio observacional que buscaba identificar el mecanismo asociado con esta liberación alterada de histamina caracterizó dos fenotipos basófilos funcionales identificados en pacientes con CSU: aquellos que tienen una liberación normal de histamina (respondedores) y aquellos que liberan significativamente menos histamina (no respondedores). La capacidad de respuesta anormal parece deberse a la expresión elevada de fosfatasas intracelulares, que desfosforilan las moléculas esenciales para la liberación de histamina.
La mejora clínica paralela evaluada con el puntaje de severidad de la picazón respalda el concepto de que la mejora de la basopenia en CSU activa se asocia con síntomas clínicos reducidos, lo que sugiere nuevamente que el reclutamiento de basófilos en la piel se relaciona con la expresión de los síntomas CSU y una vía que se altera por omalizumab.
En cualquier caso, omalizumab puede revertir un mecanismo que recluta basófilos a la piel y suprime su vía de receptor de IgE.
Reducción de la actividad de autoanticuerpos IgG contra FcεRI e IgE
La dosis fija aprobada de omalizumab para uso en pacientes con CSU refleja que CSU no es una enfermedad clásica causada por alergenos.
- En la situación más común (35-40%), un autoanticuerpo IgG dirigido a la subunidad α de FcεRI causa que las subunidades α se reticulen y conduce a la liberación in vitro de histamina de los basófilos y la desgranulación de los mastocitos en algunos pacientes
- Una fracción más pequeña de los pacientes con CU (5-10%) tiene autoanticuerpos IgG anti-IgE funcionales que liberan histamina de los basófilos.
La autoinmunidad no puede explicar por qué el medicamento funciona en pacientes con CSU que carecen de autoanticuerpos IgE-anti-TPO y autoanticuerpos IgG para IgE y FcεRI o por qué puede haber autoanticuerpos anti-TPO, anti-IgE y anti-FcεRI en pacientes con otras afecciones en ausencia de urticaria o en controles sanos. Sin embargo, sabemos que con la edad, los autoanticuerpos anormales asociados con la enfermedad (anticuerpos antinucleares, factor reumatoide) aumentan en individuos sanos sin manifestaciones clínicas correspondientes. Además, los fenómenos autoinmunes en la artritis reumatoide (anticuerpos anticiclínicos de citrulina) o el lupus eritematoso sistémico (LES; anti-dsADN) rara vez se ven afectados por los tratamientos que controlan los síntomas.
Reducir la actividad de los autoanticuerpos IgE contra un autoantígeno desconocido
ResponderEliminarLos niveles elevados de autoanticuerpos IgE contra TPO están presentes en el 54% de los pacientes con CSU. Si bien no está claro si la doble diferencia observada entre los pacientes con CSU y los controles es clínicamente relevante, existe una asociación clara entre CSU y la disfunción tiroidea autoinmune.
Aunque no hay evidencia directa de la presencia tisular de antígenos TPO en CSU, omalizumab podría conducir a una reducción en los niveles de estos autoanticuerpos IgE y / o una disminución en la densidad del receptor de IgE en los mastocitos, inhibiendo así la activación de los mastocitos. En cuanto al anti-TPO de IgG medido más tradicionalmente, el tratamiento con omalizumab es igualmente exitoso en pacientes que son positivos para el anti-TPO de IgG en comparación con aquellos que son antiTPO negativos.
Se necesitan estudios para evaluar la presencia de antígeno TPO en la piel, IgE-anti-TPO como un inductor de la desgranulación de mastocitos, y el uso de omalizumab en pacientes con CIU / CSU y sin autoanticuerpos IgE-anti-TPO. Se desconoce la incidencia de IgE anti-TPO en pacientes con tiroiditis de Hashimoto y sin urticaria, aunque deben tener antitiroglobulina IgG-anti-TPO o IgG.
Disminuyendo el papel de la participación de la coagulación
Debido a la estrecha interacción entre la coagulación y la inflamación, la coagulación puede desempeñar un papel en la patología de la UC y por lo tanto, puede ser relevante para la CSU.
En pacientes con UC, los eosinófilos son las principales células que expresan el factor tisular, que activa la cascada de coagulación que conduce a la formación de trombina. En las lesiones cutáneas de pacientes con CU, el factor tisular se expresó fuertemente por las células inflamatorias dérmicas superiores, con un aumento de la inmunorreactividad en comparación con los controles normales. Además, se observó asociación de la gravedad de la enfermedad con la activación de la vía de coagulación. Los eosinófilos pueden ser activados por autoanticuerpos IgG contra FcεRII / CD23 que se encuentran en algunos pacientes con CSU. Sin embargo, la activación podría ser secundaria a la activación de mastocitos por autoanticuerpos FcεRI e IgE o factores desconocidos. Se propone que los eosinófilos pueden desempeñar un papel en la patología CIU / CSU solo en pacientes que tienen anticuerpos IgG contra FcεRII (cuya incidencia es desconocida) pero no contra FcεRI e IgE.
De los mecanismos potenciales discutidos, en ausencia de datos de apoyo, este es el más especulativo en términos de un rol directo / indirecto para omalizumab. No obstante, es plausible que el sistema de coagulación esté implicado en CSU, por lo que su inclusión es importante.
Conclusión
Aunque está claro que omalizumab es un tratamiento eficaz para muchos pacientes con CSU, el mecanismo de acción sigue siendo esquivo. Se ha aprendido mucho hasta la fecha, pero ninguna de las teorías actuales, solas o en combinación, puede explicar todos los aspectos de los mecanismos que subyacen a la eficacia del omalizumab para pacientes con CSU
Es importante resaltar el papel del basófilo en la UCS.