Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Benralizumab in Severe Asthma. Fecha: Viernes 15 de febrero
Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Benralizumab in Severe Asthma.
Authors:
Nair P1, Wenzel S1, Rabe KF1, Bourdin A1, Lugogo NL1, Kuna P1, Barker P1, Sproule S1, Ponnarambil S1, Goldman M1; ZONDA Trial Investigators.
1 From McMaster University and St. Joseph's Healthcare, Hamilton, ON, Canada (P.N.); University of Pittsburgh, Pittsburgh (S.W.); LungenClinic Grosshansdorf and Department of Medicine, Airway Research Center North of the German Center for Lung Research, Christian Albrechts University, Kiel, Germany (K.F.R.); Département de Pneumologie et Addictologie, PhyMedExp, University of Montpellier, INSERM Unité 1046, Centre National de la Recherche Scientifique Unité Mixte de Recherche 9214, Hôpital Arnaud de Villeneuve, Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier, Montpellier, France (A.B.); Duke University Medical Center, Durham, NC (N.L.L.); Barlicki University Hospital, Medical University of Lodz, Lodz, Poland (P.K.); AstraZeneca, Gaithersburg, MD (P.B., S.S., M.G.); and AstraZeneca, Cambridge, United Kingdom (S.P.).Abstract:
BACKGROUND:
Many patients with severe asthma rely on oral glucocorticoids to manage their disease. We investigated whether benralizumab, a monoclonal antibody directed against the alpha subunit of the interleukin-5 receptor that significantly reduces the incidence of asthma exacerbations, was also effective as an oral glucocorticoid-sparing therapy in patients relying on oral glucocorticoids to manage severe asthma associated with eosinophilia.
METHODS:
In a 28-week randomized, controlled trial, we assessed the effects of benralizumab (at a dose of 30 mg administered subcutaneously either every 4 weeks or every 8 weeks [with the first three doses administered every 4 weeks]) versus placebo on the reduction in the oral glucocorticoid dose while asthma control was maintained in adult patients with severe asthma. The primary end point was the percentage change in the oral glucocorticoid dose from baseline to week 28. Annual asthma exacerbation rates, lung function, symptoms, and safety were assessed.
RESULTS:
Of 369 patients enrolled, 220 underwent randomization and started receiving benralizumab or placebo. The two benralizumab dosing regimens significantly reduced the median final oral glucocorticoid doses from baseline by 75%, as compared with a reduction of 25% in the oral glucocorticoid doses in the placebo group (P<0.001 for both comparisons). The odds of a reduction in the oral glucocorticoid dose were more than 4 times as high with benralizumab as with placebo. Among the secondary outcomes, benralizumab administered every 4 weeks resulted in an annual exacerbation rate that was 55% lower than the rate with placebo (marginal rate, 0.83 vs. 1.83, P=0.003), and benralizumab administered every 8 weeks resulted in an annual exacerbation rate that was 70% lower than the rate with placebo (marginal rate, 0.54 vs. 1.83, P<0.001). At 28 weeks, there was no significant effect of either benralizumab regimen on the forced expiratory volume in 1 second (FEV1), as compared with placebo. The effects on various measures of asthma symptoms were mixed, with some showing significant changes in favor of benralizumab and others not showing significant changes. Frequencies of adverse events were similar between each benralizumab group and the placebo group.
CONCLUSIONS:
Benralizumab showed significant, clinically relevant benefits, as compared with placebo, on oral glucocorticoid use and exacerbation rates. These effects occurred without a sustained effect on the FEV1. (Funded by AstraZeneca; ZONDA ClinicalTrials.gov number, NCT02075255 .).
DOI: 10.1056/NEJMoa1703501
GLUCOCORTICOIDE ORAL: EFECTO AHORRADOR DE BENRALIZUMAB EN ASMA GRAVE
ResponderEliminarINTRODUCCIÓN
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias que afecta a 315
millones de personas en todo el mundo, 5 a 10% tienen una forma grave que se trata con
glucocorticoides inhalados, broncodilatadores, y terapia oral con glucocorticoides (32-
45%), la cual tiene gran cantidad de efectos adversos, por lo cual es necesario nuevas
terapias.
La inflamación eosinofílica es una parte clave del asma. Se cree que los glucocorticoides
reducen células inflamatorias, incluidos eosinófilos, en las vías respiratorias. Anticuerpos
monoclonales como mepolizumab y reslizumab, se dirigen contra IL-5, involucrados en el
ciclo de vida de los eosinófilos, y aprobados en asma grave con fenotipo eosinofílico. Con
mepolizumab también se ha observado un efecto ahorrador de glucocorticoides.
Benralizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, afucosilado (elimina los azúcares
de fucosa de los oligosacáridos en la región Fc) dirigido contra la subunidad alfa del
receptor de IL-5 que induce el agotamiento directo, rápido y casi completo de eosinófilos
por medio de efectos citotóxicos celulares dependientes de anticuerpos mediados por
células NK.
MÉTODOS
Diseño del ensayo:
Ensayo aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, y controlado con placebo. En la fase
inicial se estabilizó la dosis oral de glucocorticoides, continuo un período de intervención
aleatorizada y finalmente una visita de seguimiento. El período de intervención consistió
en: fase de inducción (los pacientes continuaron con la dosis oral de glucocorticoides
según lo establecido durante la fase inicial), fase de reducción de la dosis (el
glucocorticoide oral se redujo a intervalos regulares), y fase de mantenimiento (se
mantuvo la dosis reducida de glucocorticoides orales o, pacientes en quienes se suspendió
la terapia oral con glucocorticoides, no recibieron más).
-Fase inicial: Todos los pacientes habían sido tratados continuamente con glucocorticoides
orales (prednisona o prednisolona) durante 6 meses antes de la inscripción. La dosis de
se ajustó a la dosis mínima que podía recibir sin perder el control del asma. No se inició
medicación adicional para el control del asma a menos que fuera para las exacerbaciones.
-Fase de intervención: los pacientes fueron aleatorizados en la semana 0 (línea de base)
para recibir benralizumab o placebo y entraron en una fase de inducción de 4 semanas en
la cual se mantuvo la dosis de glucocorticoide establecida en la fase inicial. La siguiente
fase de reducción de dosis (semanas 4 a 24), la dosis diaria se redujo cada 4 semanas de
2.5 a 5.0 mg. Solo los pacientes que recibieron 12,5 mg o menos de glucocorticoides por
día al final de la fase inicial (línea de base) fueron elegibles para una reducción de la dosis
del 100% (interrupción de glucocorticoides). Si no cumplían los criterios para la reducción
de la dosis, la dosis se devolvió a un nivel anterior, que se mantuvo hasta el final del
ensayo. Si el asma empeoró durante la fase de mantenimiento (semanas 24 a 28), se
consideró que la dosis final era un incremento de la dosis a la que comenzó el
empeoramiento.
Pacientes:
ResponderEliminarMayores de 18 años con asma, eosinófilos en sangre 150 células/mm3 y tratados
previamente con glucocorticoides inhalados y terapia de LABA (6 meses antes de la
inscripcion); y glucocorticoides orales durante al menos 6 meses continuos antes de la
inscripción (prednisolona o prednisona de 7.5 a 40.0 mg/día).
Intervenciones
Los pacientes se aleatorizaron en 3 grupos paralelos 1:1:1 los cuales recibieron
benralizumab 30 mg cada 4 semanas, o 30 mg cada 4 semanas durante las tres primeras
dosis y luego cada 8 semanas (con placebo administrado en las visitas de 4 semanas;
conocido como el grupo: benralizumab cada 8 semanas) o placebo administrado cada 4
semanas. Los grupos se estratificaron según el recuento de eosinófilos y el país. Los
pacientes continuaron con glucocorticoides inhalados y LABA, además de cualquier otro
medicamento que controle el asma, aparte de la terapia oral con glucocorticoides.
Puntos finales
El punto final primario fue el porcentaje de reducción en la dosis oral de glucocorticoides
desde el inicio (semana 0) hasta el final de la fase de mantenimiento (semana 28)
mientras se mantuvo el control del asma. Los puntos finales secundarios incluyeron los
porcentajes de pacientes que tuvieron una reducción en la dosis diaria de glucocorticoides
orales del 25% o más, 50% o más, o del 100% (interrupción del tratamiento con
glucocorticoides), y el porcentaje de pacientes con una dosis promedio final de
glucocorticoides de 5.0 mg o menos por día mientras se mantenía el control del asma. Los
puntos finales adicionales incluyeron la tasa anual de exacerbación del asma, el tiempo
hasta la primera exacerbación del asma, el porcentaje de pacientes con al menos una
exacerbación del asma, el FEV1 antes de la broncodilatación, la puntuación total de los
síntomas del asma, la puntuación ACQ-6 (cuestionario de control de asma) y la puntuación
AQLQ(S)+12 (puntaje de calidad de vida). Se utilizaron puntos finales exploratorios para
investigar el efecto de eosinofilia en sangre y esputo sobre la eficacia del fármaco de
prueba. Los puntos finales de seguridad incluyeron frecuencias de eventos adversos.
Análisis estadístico
Estimamos que se necesitarían 70 pacientes por grupo para que el ensayo detecte una
diferencia en el punto final primario entre cada grupo de benralizumab y el grupo de
placebo. Apuntamos a aproximadamente 60 pacientes con eosinófilos en sangre de 150-
300 células/mm3 y 150 pacientes con eosinófilos en sangre ≥300 células/mm3 para
realizar la aleatorización.
Para el punto final primario, se comparó benralizumab con placebo mediante una prueba
de suma de rangos de Wilcoxon. Para controlar la tasa de error general tipo I, se
realizaron comparaciones mediante el procedimiento de Hochberg. Se realizó un análisis
de sensibilidad para la evaluación del punto final primario con un modelo de
probabilidades proporcionales, con controles para el grupo de prueba, la región
geográfica, y dosis basales de glucocorticoides orales.
Se utilizó una prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, con ajuste por región geográfica, para
analizar los puntos finales secundarios con respecto a las reducciones en la dosis de
glucocorticoide oral. Se usó un modelo binomial negativo, con ajuste para el grupo de
prueba, región geográfica y número de exacerbaciones en el año anterior, con un término
compensado del logaritmo del tiempo de seguimiento para calcular las tasas anuales de
exacerbación en los grupos de prueba. Los efectos del tratamiento se describieron con el
uso de ratios de tasas. El ensayo no tuvo poder para evaluar los puntos finales
secundarios. Los análisis de los puntos finales secundarios no se controlaron para
comparaciones múltiples y se presentan con valores nominales de P. Los resultados de las
variables exploratorias se analizaron con el uso de estadísticas descriptivas según el grupo de ensayo, a menos que se indique lo contrario. Los datos se analizaron con software SAS, versión 9.2.
RESULTADOS
ResponderEliminarPacientes
Desde abril de 2014 hasta noviembre de 2015, 369 pacientes fueron reclutados y entraron
en la selección. De estos, 98 pacientes no entraron en la fase inicial para el ajuste de dosis de glucocorticoide oral, por no cumplir con los criterios de elegibilidad (84 pacientes); y 51 pacientes no completaron la fase de ejecución, por no cumplir con criterios de elegibilidad (35 pacientes). Un total de 220 pacientes fueron aleatorizados y comenzaron la fase de intervención. De estos, 11 pacientes no completaron el ensayo, incluidos 5 que se retiraron por su decisión. Todos los pacientes que se sometieron al azar se incluyeron en el análisis.
Resultado primario
Con respecto al resultado primario, la reducción media en la dosis de glucocorticoides
orales fue del 75% en pacientes que recibieron cualquiera de los regímenes de
benralizumab, en comparación con una reducción del 25% en pacientes que recibieron
placebo (P <0,001 para ambas comparaciones). Un total de 24 pacientes (33%) que
recibieron benralizumab cada 4 semanas y 27 pacientes (37%) que recibieron
benralizumab cada 8 semanas tuvieron una reducción del 90% o más en la dosis final de
glucocorticoide oral, en comparación con 9 pacientes (12%) que recibieron placebo. Los
pacientes en el grupo benralizumab cada 4 semanas y en el grupo benralizumab cada 8
semanas, tuvieron una reducción del 75% o más con respecto al inicio (38 pacientes [53%]
y 37 pacientes [51%], respectivamente,) frente a 15 pacientes [20%] en el grupo que
recibió placebo; con resultados similares respecto a una reducción del 50% o más (48
pacientes [67%] y 48 pacientes [66%], respectivamente, frente a 28 pacientes [37%]). Las
probabilidades de reducción en la dosis oral de glucocorticoides fue 4.09 veces mayor (IC del 95%, 2.22 a 7.57) con benralizumab cada 4 semanas comparado con placebo (P
<0.001), y 4.12 veces mayor (IC 95%, 2.22 a 7.63) con benralizumab cada 8 semanas
comparado con placebo (P <0.001).
Resultados secundarios y exploratorios
En los pacientes que recibieron benralizumab, se cumplieron todos los puntos finales
secundarios relacionados con la reducción de dosis de glucocorticoide oral. Estos puntos
finales incluyeron el cese de la terapia con glucocorticoides: 56% de los pacientes elegibles que recibieron benralizumab cada 4 semanas y 52% de los que recibieron benralizumab cada 8 semanas tuvieron una reducción del 100% del glucocorticoide oral, en comparación con 19% de los que recibieron placebo. Las probabilidades de cese de la terapia con glucocorticoides orales fue 5.23 veces mayor (95% CI, 1.92 a 14.21) con benralizumab cada 4 semanas que con placebo (P <0.001), y 4.19 veces mayor (95% CI, 1.58 a 11.12) con benralizumab cada 8 semanas que con placebo (P= 0,002). Se observó además reducción en la dosis de glucocorticoides orales independientemente de la dosis basal de estos.
Para los puntos finales secundarios relacionados con exacerbaciones de asma, el
ResponderEliminarbenralizumab cada 4 semanas dio lugar a una tasa anual de exacerbación de asma 55%
más baja que la tasa con placebo (tasa marginal, 0,83 frente a 1,83; índice de tasa, 0,45; IC
95%, 0,27 a 0,76; P = 0,003), y el benralizumab cada 8 semanas produjo una tasa anual de
exacerbación de asma 70% más baja que con placebo (tasa marginal, 0,54 frente a 1,83;
índice de tasa, 0,30; IC del 95%, 0,17 a 0,53; p <0,001). Los dos regímenes de benralizumab
se asociaron con menores probabilidades de tener al menos una exacerbación que con
placebo (OR para benralizumab cada 4 semanas versus placebo, 0,32; IC 95%, 0,16 a 0,65;
p= 0,001; OR para benralizumab cada 8 semanas versus placebo, 0,28; IC 95%, 0,14 a 0,56;
P <0001) y resultaron en un tiempo más prolongado de la primera exacerbación que con
placebo. Pacientes con Benralizumab cada 8 semanas dio como resultado una estimación
de tasa marginal de exacerbaciones anuales asociadas con una visita a urgencias u
hospitalización de 0.02 (IC 95%, 0.00 a 0.18), en comparación con 0.32 (IC 95%, 0,16 a
0,65) en el grupo placebo. La tasa con benralizumab fue 93% más baja que con placebo
(proporción de tasas, 0.07; IC 95%, 0.01 a 0.63; P = 0.02). Las diferencias entre el grupo
benralizumab cada 4 semanas y el grupo placebo no alcanzaron una diferencias
significativas para este punto final.
Para los puntos finales secundarios relacionados con la función pulmonar, el FEV1 antes
de la broncodilatación en la semana 20 fue mayor que en el grupo placebo en 256 ml (95%
CI, 109 a 403) en el grupo que recibió benralizumab cada 4 semanas y en 222 ml (IC del
95%, 75 a 370) en el grupo que recibió benralizumab cada 8 semanas; el aumento en cada
grupo fue significativamente mayor que con placebo. A las 28 semanas, ya no había una
diferencia significativa entre el grupo de benralizumab y el grupo de placebo.
Para los puntos finales secundarios relacionados con el control del asma, los síntomas y la
calidad de vida relacionada con el asma, el uso de benralizumab cada 8 semanas se asoció
con una disminución en la puntuación ACQ-6 (mejor control del asma) de 0.55 puntos (IC
95%, 0.23 a 0.86) mayor que la disminución con placebo (P = 0.001), y con un aumento en
la puntuación AQLQ (S) +12 (mejor calidad de vida relacionada con el asma) de 0.45
puntos (IC del 95%, 0.14 a 0.76) más alto que el aumento con placebo (P = 0.004). Por el
contrario, las diferencias en la semana 28 entre el grupo de benralizumab cada 4 semanas
y el grupo placebo con respecto a los puntos finales de la puntuación ACQ-6 y la
puntuación AQLQ(S)+12 no alcanzó diferencias significativas. Además, no se encontraron
diferencias significativas entre el grupo de benralizumab y el de placebo con respecto a los
cambios en los síntomas de asma total.
Seguridad y eventos adversos
Un total de 166 pacientes (75%) tuvieron al menos un evento adverso durante la fase de
intervención, con mayor frecuencia fueron nasofaringitis (17%), empeoramiento del asma
(13%) y bronquitis (10%). 28 pacientes (13%) tuvieron al menos un evento adverso grave,
siendo el empeoramiento del asma el evento adverso grave más frecuente (7 pacientes). 3
pacientes suspendieron su régimen asignado debido a eventos adversos graves. Dos
pacientes del grupo benralizumab cada 8 semanas suspendieron el tratamiento con este:
1 por neumonía y 1 por insuficiencia cardíaca. Un paciente en el grupo placebo suspendió
el placebo debido a la pericarditis.
Dos pacientes del grupo benralizumab cada 8 semanas murieron durante el ensayo debido
a insuficiencia cardíaca aguda (el paciente tenía hipertensión y enfermedad coronaria al
ingreso al ensayo) y neumonía (el paciente tenía hipercolesterolemia, hipertensión, angina
de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, dislipemia y fibrilación auricular al ingreso al
ensayo).
DISCUSIÓN
ResponderEliminarEn este ensayo, en pacientes con asma grave con recuento elevado de eosinófilos en
sangre, que confiaban en la terapia oral con glucocorticoides para controlar su asma, el
benralizumab redujo significativamente la dosis oral de estos mientras que el control del
asma se mantuvo. La probabilidad de reducción en la dosis oral de glucocorticoides fue
más de 4 veces más alta con benralizumab que con placebo, y la mitad de los pacientes
elegibles (que recibieron prednisona ≤12,5 mg/día) que recibieron benralizumab
suspendieron la administración oral con glucocorticoides completamente. Además, los
pacientes que recibieron benralizumab tuvieron tasas sustancialmente más bajas de
exacerbaciones de asma que los pacientes que recibieron placebo, así como tasas más
bajas de visitas al hospital relacionadas con exacerbaciones. El FEV1 no aumentó
significativamente durante todo el período de prueba de 28 semanas con benralizumab
versus placebo. Sin embargo, tampoco disminuyó, a pesar de una reducción del 75% en la
dosis de prednisona en cada grupo de benralizumab.
La marcación de la subunidad alfa del receptor de IL-5 con benralizumab tiene ventajas
sobre las terapias existentes contra la IL-5. Al dirigirse al receptor de IL en lugar de a la
citoquina, puede producirse el agotamiento luminal de los eosinófilos, que puede estar
relacionado con mayor eficacia clínica.
No estaba claro por qué el 20% de los pacientes no tuvieron reducción en la dosis oral de
glucocorticoides con benralizumab. En un análisis preliminar, los recuentos de eosinófilos
en sangre en pacientes que no tuvieron respuesta fueron similares a los de los pacientes
que tuvieron mayores reducciones en dosis finales de glucocorticoides orales. Quizás la
presencia de eosinofilia en sangre no identifique al eosinófilo como célula efectora clave
en algunos pacientes. En conclusión, en pacientes con asma eosinofílica grave que
recibieron benralizumab por vía subcutánea cada 8 semanas, el uso de la terapia de
mantenimiento con glucocorticoides orales se pudo reducir mientras se mantenía el
control del asma. No se observó ningún efecto significativo en el FEV 1 al final del ensayo.