Cephalosporin Allergy: Current Understanding and Future Challenges. Lunes 7 de octubre
Cephalosporin Allergy: Current Understanding and Future Challenges.
Authors: Khan DA1, Banerji A2, Bernstein JA3, Bilgicer B4, Blumenthal K2, Castells M5, Ein D6, Lang DM7, Phillips E8.
1 Department of Internal Medicine, Division of Allergy & Immunology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas. Electronic address: dave.khan@utsouthwestern.edu.
2 Department of Medicine, Division of Rheumatology, Allergy & Immunology, Massachusetts General Hospital, Boston, Mass.
3 Department of Internal Medicine, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, Ohio.
4 Department of Chemical and Biomedical Engineering, Notre Dame, Ind.
5 Department of Medicine, Division of Rheumatology, Allergy and Immunology, Brigham and Women's Hospital, Boston, Mass.
6 Department of Internal Medicine, George Washington University Medical Center, Washington, DC.
7 Department of Internal Medicine, Cleveland Clinic, Respiratory Institute, Department of Allergy and Clinical Immunology, Cleveland, Ohio.
8 Department of Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tenn.
Abstract
Cephalosporins are commonly used antibiotics both in hospitalized patients and in outpatients. Hypersensitivity reactions to cephalosporins are becoming increasingly common with a wide range of immunopathologic mechanisms. Cephalosporins are one of the leading causes for perioperative anaphylaxis and severe cutaneous adverse reactions. Patients allergic to cephalosporins tend to tolerate cephalosporins with disparate R1 side chains but may react to other beta-lactams with common R1 side chains. Skin testing for cephalosporins has not been well validated but appears to have a good negative predictive value for cephalosporins with disparate R1 side chains. In vitro tests including basophil activation tests have lower sensitivity when compared with skin testing. Rapid drug desensitization procedures are safe and effective and have been used successfully for immediate and some nonimmediate cephalosporin reactions. Many gaps in knowledge still exist regarding cephalosporin hypersensitivity.
Las cefalosporinas están entre los antibióticos más utilizados para pacientes hospitalizados y ambulatorios. En Europa representan el 11,4% del total de antibióticos ambulatorios, y su uso ha aumentado con el tiempo. Pueden causar reacciones de hipersensibilidad (HSR) de diferente inmunopatología.
ResponderEliminarLas reacciones farmacológicas adversas (RAM) a las cefalosporinas se informan entre el 1,3% y el 1,7% de los pacientes de EE. UU. Se determinó que la incidencia de RAM de las cefalosporinas era del 0,80% para las cefalosporinas orales y del 0,64% para las cefalosporinas parenterales en el plan de salud de EE. UU. Las mujeres reportan reacciones adversas de cefalosporina de 2 a 3 veces más a menudo que los hombres. El síndrome de intolerancia a múltiples medicamentos y el síndrome de alergia a múltiples medicamentos están asociados con reacciones de cefalosporina, con aproximadamente el 15% de los pacientes con síndrome de intolerancia a múltiples medicamentos y síndrome de alergia a múltiples medicamentos contando las cefalosporinas como una de sus clases de drogas culpables. Las cefalosporinas pueden causar todos los tipos de HSR, pero la reacción más comúnmente reportada es la erupción.
En una revisión sistemática que incluyó datos prospectivos del Programa de Vigilancia de Drogas de Boston Collaborative encontraron que la incidencia de anafilaxia por cefalosporina fue de 5 en 901,908 cursos de cefalosporinas orales y 8 en 487,630 cursos para exposiciones parenterales. Los culpables más comunes de la anafilaxia por cefalosporina en esa población incluyeron cefalexina (1,1% de la anafilaxia inducida por fármacos documentada) y cefaclor (0,8% de la anafilaxia inducida por fármacos documentada). La cefazolina es la causa más común de anafilaxia perioperatoria en los Estados Unidos. Las cefalosporinas fueron la clase de fármaco que causó reacciones adversas cutáneas graves (SCAR) en el 5% de los posibles casos de SCAR identificados en la lista electrónica de alergias de registros médicos.
Las cefalosporinas, como las penicilinas, son causas frecuentes de fenotipos HSR inmediatos y tardíos. Para las cefalosporinas los determinantes no se han definido de manera confiable, y la velocidad y eficiencia por las cuales las cefalosporinas forman conjugados de hapteno-proteína es comparativamente inferior a los de las penicilinas. Las cefalosporinas difieren de las penicilinas tanto por su anillo de dihidrotiazina de 6 miembros como por la presencia de un grupo R2. Alguna evidencia apoya que la apertura del anillo beta-lactámico destruye la cadena lateral R2 y conduce a conjugados inestables y determinantes fragmentados mal identificados. Aunque los anticuerpos IgE pueden unirse teóricamente al anillo betalactámico, al portador de la proteína, a la molécula y a las cadenas laterales, puede ser que la cadena lateral R1 y el resto betalactámico que se une covalentemente a las proteínas del huésped es fundamental para la inmunogenicidad.
Las asociaciones más significativas hasta la fecha de HLA con HSR de fármacos se han descrito entre las penicilinas y la enfermedad hepática inducida por fármacos. Tanto para la flucloxacilina (disponible en Europa y Australia) como para la amoxicilina-clavulanato, la rareza de la enfermedad hepática inducida por fármacos en relación con la frecuencia con la que se usan estos fármacos ha impedido la traducción del uso de HLA en la detección. Actualmente no se cree que haya ninguna reactividad cruzada con otros betalactámicos para la enfermedad hepática inducida por fármacos asociada con amoxicilina-clauvulanato o flucloxacilina. Hasta la fecha, ha habido pocos estudios que hayan asociado variaciones en HLA y reacciones inmediatas
Según la epidemiología descrita en este artículo el uso de antibióticos ha venido en aumento en todo el mundo incluyendo a Latinoamérica y Colombia. Betalactámicos, cefalosporinas y carbapenémicos sobrepasan el percentil 90 de dosis diaria definida (sistema de clasificación anatómica, terapéutica y química, dosis diaria definida, Organización Mundial de la Salud) en comparación con Estados Unidos (1), esta situación se correlaciona con aumento de reporte de reacciones de hipersensibilidad (HSR) lo que nos propone a abordar este tema a profundidad.
EliminarUn dato importante es que hasta la fecha ha habido pocos estudios que hayan asociado variaciones en HLA y reacciones inmediatas, el único alelo HLA que se ha asociado significativamente con la anafilaxia inducida por fármacos es HLA-DRB1*07:01 en asociación con reacciones inmediatas de asparaginasa. Este tema podría ser un buen campo de investigación sobre asociaciones de HLA y reacciones inmediatas para antimicrobianos para dilucidar factores de riesgos genéticos asociados a las reacciones de hipersensibilidad y cefalosporinas.
1. Pallares CJ., Martínez E: Implementación de un programa de uso regulado de antibióticos en 2 unidades de cuidado intensivo medico-quirúrgico en un hospital universitario de tercer nivel en Colombia. Publicado por Elsevier España, S.L 2012.
. El único alelo HLA que se ha asociado significativamente con la anafilaxia inducida por fármacos es HLA-DRB1 * 07: 01 en asociación con reacciones inmediatas de asparaginasa. No se han realizado estudios para examinar específicamente los factores de riesgo genético para la alergia a la cefalosporina. En particular para las reacciones mediadas por IgE, donde la sensibilidad disminuirá significativamente con el tiempo y casi el 80% de los individuos alérgicos a la cefalosporina han perdido la reactividad de la prueba cutánea al medicamento implicado a los 5 años después de la reacción aguda, se supone que HLA puede ser necesario pero no suficiente y sujeto a otros factores ecológicos y epigenéticos. El exantema maculopapular es la forma más común de reacciones tardías en las cefalosporinas. Las reacciones similares a la enfermedad del suero (SSLR) pueden ocurrir con muchas cefalosporinas, pero el cefaclor tiene el riesgo relativo más alto de causar SSLR y en algunas series puede representar más del 80% de los SSLR asociados con antibióticos. El mecanismo para cefaclor SSLR parece estar relacionado con la producción de metabolitos tóxicos y puede tener una base farmacogenética, pero esto no se ha explorado adecuadamente. Aunque los datos publicados son limitados, los niños con SSLR a cefaclor parecen tolerar otras cefalosporinas. La incidencia de HSR perioperatorios varía en la literatura de 1: 1,380 a 1: 20,000. Los principales agentes etiológicos de la anafilaxia perioperatoria son los antibióticos y los agentes bloqueantes neuromusculares, pero esto varía de un país a otro. En los Estados Unidos, los antibióticos son la causa más frecuente de HSR en el quirófano, y representan el 50% de los HSR perioperatorios mediados por IgE. La cefazolina, se ha informado en varios estudios como el agente causal más común de la anafilaxia perioperatoria en los Estados Unidos y algunos otros países.
ResponderEliminarLos pacientes con alergia a la cefalosporina parecen tener un mayor riesgo de reacción a otros antibióticos betalactámicos debido a estructuras químicas compartidas (anillo betalactámico, cadenas laterales del grupo R). Sin embargo, los pacientes con cualquier reacción a un medicamento tienen un mayor riesgo de tener otra reacción a un medicamento, y los pacientes que se determina que son alérgicos sobre la base de los resultados reactivos de la prueba cutánea no se confirman como alérgicos al desafío farmacológico en la práctica de la alergia (debido a preocupaciones de seguridad válidas). Por lo tanto, las estimaciones precisas de reactividad cruzada siguen siendo desconocidas hasta la fecha. Parece que la reactividad cruzada es probablemente inferior al 10%; es probable que la tasa de reacciones sea aún más baja en aquellos que es poco probable que sean alérgicos y cuando la cefalosporina desafiada no comparte el grupo R1. La tasa generalmente baja de reactividad cruzada clínica observada entre penicilinas y cefalosporinas que no comparten el mismo grupo R1, tanto para las reacciones mediadas por anticuerpos IgE como por células T, respalda aún más la especificidad antigénica de las reacciones de cefalosporina. Aztreonam es menos inmunogénico que otros betalactámicos. Los pacientes con alergia a las cefalosporinas pueden recibir aztreonam (un monobactam y betalactámico) sin ninguna preocupación de reactividad cruzada, excepto si la alergia a la cefalosporina es a la ceftazidima, porque la ceftazidima y el aztreonam comparten una cadena lateral R1 común que puede dar como resultado una cadena lateral cruzada. Varios estudios han sugerido que los sujetos alérgicos a las cefalosporinas con mayor frecuencia toleran otras cefalosporinas con cadenas laterales del grupo R1 dispares
El estudio más grande hasta la fecha de Romano et al. evaluaron 102 sujetos (89 con antecedentes anafilácticos) de Italia con reacciones inmediatas a las cefalosporinas que se sometieron a pruebas cutáneas a cefalosporinas alternativas. Dividieron a los sujetos en 4 grupos en función del patrón de reacciones de la prueba cutánea. Los pacientes del grupo A (71% de los sujetos) tenían hipersensibilidad a las cefalosporinas del grupo A que compartían un grupo metoxiamino R1 común e incluían ceftriaxona, cefuroxima, cefotaxima, cefepima, cefodizima y ceftazidima. Los pacientes del grupo B (13%) tenían hipersensibilidad a las cefalosporinas del grupo B que compartían un grupo amino R1 común (también compartido por amoxicilina y ampicilina) e incluían cefaclor, cefalexina y cefadroxilo. Los pacientes del grupo C (7%) tenían hipersensibilidad a las cefalosporinas del grupo C que tienen grupos R1 únicos que no están relacionados estructuralmente con otras cefalosporinas e incluyen cefazolina, cefamandol, cefoperazona y ceftibuten. Los sujetos del grupo D (9%) parecieron reaccionar de forma cruzada entre los grupos con reactividad de prueba cutánea a 2 o más de los grupos A, B y C. La ceftriaxona fue la culpable de la cefalosporina en el 60% de todos los pacientes, seguida de cefaclor (11,6%) y ceftazidima (8,9%). Los 102 sujetos toleraron 326 desafíos a otros grupos de cefalosporinas que resultaron negativos en la prueba cutánea. Por lo tanto, este estudio sugiere que el 91% de la alergia a la cefalosporina se basa en la estructura de la cadena lateral (grupos A, B y C) y que un resultado negativo de la prueba cutánea a una cefalosporina alternativa con una cadena lateral R1 diferente predice la tolerancia. En cuanto al diagnostico en reacciones inmediatas la concentración ideal para las pruebas cutáneas de cefalosporina no está del todo clara. Muchos estudios han utilizado concentraciones de 2 mg / ml; sin embargo, se ha demostrado que las concentraciones no irritantes de las cefalosporinas varían de 10 a 33 mg / ml. La excepción fue la cefepima, que demostró ser irritante en concentraciones de 20 mg / ml. Uyttebroek y col. evaluó pacientes con anafilaxia perioperatoria con cefazolina e identificó un 27% adicional de pacientes cuando usaban una concentración de 20 mg / ml en comparación con 2 mg / ml. En general, se recomienda utilizar concentraciones de prueba cutáneas no irritantes más altas en la evaluación de pacientes con antecedentes de reacciones inmediatas a las cefalosporinas, especialmente aquellos con antecedentes anafilácticos. En reacciones tardías dada la baja tasa de resultados positivos de las pruebas cutáneas, así como la baja tasa de reacciones tardías confirmadas, la utilidad de las pruebas cutáneas de cefalosporina en reacciones tardía sigue sin estar clara. Faltan pruebas serológicas estandarizadas actuales para cefalosporinas, la única prueba in vitro disponible comercialmente es un inmunoensayo de inmunoensayo enzimático fluorescente IgE para cefaclor. Otro ensayo que puede ser útil para evaluar la hipersensibilidad a la cefalosporina es la prueba de activación de basófilos, que mide la superficie CD63 o CD203c expresada en los basófilos después de la estimulación con el fármaco culpable. En general, su especificidad es mayor que la sensibilidad (sensibilidad, 50% -60%; especificidad,> 90%), pero hay información limitada disponible sobre el uso de este ensayo para evaluar la alergia a la cefalosporina
ResponderEliminarLos pacientes con resultados positivos en las pruebas cutáneas de cefalosporina y / o antecedentes anafilácticos son buenos candidatos para una rápida desensibilización intravenosa u oral de cefalosporina Los protocolos para la desensibilización rápida a los medicamentos con cefalosporina incluyen elegir una dosis de inicio segura, típicamente 1 / 10,000 a 1 / 1,000,000 de la dosis objetivo, duplicar los pasos y permitir un mínimo de 15 minutos entre los pasos. Los volúmenes para la desensibilización deben coincidir con los volúmenes para la administración regular de cefalosporinas. Debido a que las cefalosporinas se dosifican diariamente, los pacientes se desensibilizan solo una vez y las dosis posteriores se manejan como administración regular. Aunque los pacientes con FQ son candidatos a la desensibilización de alto riesgo debido a síntomas respiratorios severos y bajo VEF 1, no existe una contraindicación formal para la desensibilización.
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