An evaluation of fevipiprant for the treatment of asthma: a promising new therapy?. Fecha: Martes 11 de junio
An evaluation of fevipiprant for the treatment of asthma: a promising new therapy?
Authors:
Murillo JC1, Dimov V2, Gonzalez-Estrada A3.
1 a Division of Allergy, Asthma, and Clinical Immunology , Mayo Clinic , Scottsdale , Arizona , USA.2 b Department of Allergy and Clinical Immunology , Cleveland Clinic , Weston , Florida , USA.
3 c Division of Pulmonary, Allergy, and Sleep Medicine , Mayo Clinic , Jacksonville , Florida , USA.
Abstract:
Asthma is a heterogeneous disease characterized by chronic airway inflammation that affects more than 230 million people worldwide. Current guidelines recommend an escalating stepwise decision model for the management of asthma. However, disease control continues to be a challenge, particularly in patients with severe asthma. Biologics have proven to be an effective add-on treatment especially in eosinophilic or type 2 airway disease. Comparatively, pre-biologics may represent a successful novel therapy. Fevipiprant (QAW039) is a selective, reversible, antagonist of the prostaglandin D2 receptor (DP2). Areas covered: The authors review the mechanism of action of fevipiprant as well as its pharmacokinetics, pharmacodynamics, tolerability, efficacy, and safety. Comparative therapies are also described. A comprehensive literature review was performed using: the PubMed central database, U.S. National Institutes of Health's National Library of Medicine database (NIH/NLM) and the NLM clinical trials database. Expert opinion: Fevipipiprant is a promising prebiologic therapy with convenient dosing, oral administration, and an acceptable safety profile. However, the spectrum of asthmatic patients that may benefit from this therapy is somehow limited to (i.e. moderate to severe eosinophilic asthma). Results from phase III clinical trials are needed to assess whether fevipiprant would lead to a reduction in exacerbation rates and perhaps broaden the target population.
DOI: 10.1080/14656566.2018.1540589
Una evaluación del fevipiprant para el tratamiento del asma: una terapia promisoria?
ResponderEliminarMuchos fenotipos se han descrito en el asma, sin embargo la inflamación eosinofílica es uno de de los mecanismos más importantes en la fisiopatología del asma y en su gravedad.
Una vez el epitelio bronquial se expone a estímulos nocivos como los alérgenos, virus, hongos, liberan alarminas que inician una respuesta inmune adaptativa que estimula la producción de LTh2 y una respuesta inmune innata que estimula la producción de ILC2, la migración y quimiotaxis para ambas células están mediadas por el receptor acoplado a la proteína G, el receptor de la prostaglandina D2 (DP2), tambien conocido como receptor quimioatrayente para moléculas homologas expresadas en los Th2 (CRTh2). El DP2 tambien se expresa en las células epiteliales y directamente promociona su migración y diferenciación.
El fevipiprant es un agente terapéutico novedoso para el asma, es un competidor selectivo, potente y reversible del receptor de la prostaglandina D2 o CRTh2, se caracteriza por alcanzar niveles plasmáticos 1 a 3 horas tras su administración oral con una vida media de 18 a 20 horas, y un régimen de dosis única o múltiple hasta 500mg/día. Tiene un metabolismo hepático con hasta un 30% de excreción renal. El fevipiprant se metaboliza a un metabolito acilglucoronidato inactivo con una farmacocinética similar. La farmacocinética, farmacodinámica, tolerabilidad, eficacia y seguridad se ha confirmado en estudios fase I y fase II. En el estudio fase I se realizo un estudio de única dosis usando un diseño de dosis ascendente alternativa (10mg y 100mg o 30mg y 300mg)el estudio de dosis múltiple (100mg o 300mg una vez al día o 500mg una vez al día o 250 mg dos veces al día), el medicamento demostró ser seguro sin eventos adversos. El estudio fase II se realizo en pacientes con asma eosinofílica moderada a grave con eosinofilia en esputo y se monitorizaron por un periodo de 18 semanas. El estudio demostró que el fevipiprant reduce la eosinofilia en esputo, reduce el musculo liso de la vía aérea y mejora la integridad epitelial comparado con placebo, sin embargo no hubo diferencias en los síntomas de asma entre el grupo de fevipiprant vs placebo. Estos hallazgos sugieren un efecto único a nivel estructural en la fisiopatología de la enfermedad eosinofílica. Otro estudio fase II en pacientes con asma alérgica (prick test positivo para aeroalergenos) leve a moderada, el fevipiprant demostró en un análisis por subgrupo que en los pacientes con VEF1 menor de 70% hubo mejoría clínica estadísticamente significativa, en los pacientes con VEF1 menor de 68.7% hubo una mejoría de 270ml comparado con placebo, el efecto adverso más frecuente es la cefalea (11%) comparada con la tasa reportada en los pacientes del grupo placebo (10%). El ensayo clínico más reciente es un estudio fase IIb, que incluyó pacientes con asma alérgica inadecuadamente controlados con corticoesteroides inhalados. Se incluyeron 1058 pacientes aleatorizados en tres grupos fevipiprant, montelukast (como control positivo) o placebo, todos los pacientes recibieron budesonida a través del estudio. No hubo diferencias en términos de VEF1, ACQ, niveles de eosinofilos en sangre periférica, regiones o países. El VEF1 pre dosis mejoró significativamente en el grupo de montelukast-placebo. Actualmente hay dos ensayos clínicos fase III LUSTER-1 y LUSTER-2 diseñados para determinar la eficacia y seguridad del fevipiprant comparado con placebo, el objetivo es evaluar la eficacia del fevipiprant en los pacientes con asma grave no controlada que reciben tratamiento estándar, y determinar si el fevipiprant reduce la tasa de exacerbaciones y la mejoría de síntomas.
Otros antagonistas del CRTh2 han sido estudiados como el timapiprant que reduce significativamente los síntomas de asma alérgica leve a moderada. Otros compuestos similares como el setipipitrant demostró baja eficacia clínica y los estudios fueron discontinuados.
ResponderEliminarEl fevipiprant es un antagonista selectivo y reversible del CRTh2, administrado de forma oral que reduce el conteo de eosinofilos en esputo, promueve la reparación epitelial y disminuye la masa del musculo liso de la vía aérea en los pacientes con asma moderada a grave con un perfil de seguridad aceptable. Estos hallazgos se traducen en mejoría de los síntomas y de la función pulmonar en los pacientes con enfermedad eosinofílica persistente.